Версія у форматі pdf

С.О. Крамарьов, В.В. Євтушенко, В.О. Шадрин, *О.В. Головач,

*Т.М. Камінська

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця

*Київська міська дитяча клінічна інфекційна лікарня

Вітряна віспа належить до однієї з найпоширеніших інфекційних хвороб в дитячому віці. Захворювання реєструється повсюдно, максимум захворюваності припадає на дітей віком 3–4 років. В Україні щороку на вітряну віспу хворіє близько 150 тис. дітей [1].

Вітряна віспа представляє собою гостре захворювання з переважно сприятливим перебігом. Важкі форми та несприятливі наслідки переважно пов’язані з розвитком ускладнень. Ускладнення при вітряній віспі можуть виникати в результаті первинної дії вірусу (пневмоніт, енцефаліт), або вторинного бактеріального інфікування (абсцес, флегмона, бешиха, пневмонія, сепсис), а також і внаслідок імуноопосередкованного ураження органів (імунна тромбоцитопенічна пурпура, мозочкова атаксія, синдром Гієна-Барре). До груп ризику щодо розвитку ускладнень належать імуноскомпрометовані пацієнти, діти, народжені від матерів, у яких вітряна віспа сталася між 5 днями до пологів та до 2-х днів після пологів Вітряна віспа належить до однієї з найпоширеніших інфекційних хвороб в дитячому віці. Захворювання реєструється повсюдно, максимум захворюваності припадає на дітей віком 3–4 років. В Україні щороку на вітряну віспу хворіє близько 150 тис. дітей [1].

Вітряна віспа представляє собою гостре захворювання з переважно сприятливим перебігом. Важкі форми та несприятливі наслідки переважно пов’язані з розвитком ускладнень. Ускладнення при вітряній віспі можуть виникати в результаті первинної дії вірусу (пневмоніт, енцефаліт), або вторинного бактеріального інфікування (абсцес, флегмона, бешиха, пневмонія, сепсис), а також і внаслідок імуноопосередкованного ураження органів (імунна тромбоцитопенічна пурпура, мозочкова атаксія, синдром Гієна-Барре). До груп ризику щодо розвитку ускладнень належать імуноскомпрометовані пацієнти, діти, народжені від матерів, у яких вітряна віспа сталася між 5 днями до пологів та до 2-х днів після пологів [2].

Сучасне лікування вітряної віспи включає противірусні препарати, підтримуючу та симптоматичну терапію. Для противірусної терапії звичайно застосовуються препарати ацикловіру та валацикловіру. Згідно сучасних рекомендацій, в імунокомпетентних дітей специфічна терапія здебільшого не показана. Зокрема, за рекомендацією Американської академії педіатрії, ацикловір показаний дітям старших 12 років, пацієнтам з хронічними захворюваннями шкіра та легень, тим, хто отримує тривалу терапію саліцилатами, або приймають системні чи інгаляційні стероїди [2]. Деякі рекомендації також радять застосовувати ацикловір при вторинних випадках внаслідок побутового контакту [3]. Максимальна ефективність ацикловіру досягається у випадку його застосування протягом перших 24 годин після появи перших елементів висипки. При застосуванні у пацієнтів з груп ризику при відсутності ускладнень рекомендується оральний прийом препарату, в той же час, при тяжких та ускладнених  формах показано парентеральне введення ацикловіру. Препарат валацикловіру схвалений Управлінням продовольства і медикаментів США (FDA) для лікування вітряної віспи у дітей віком від 2-х років [4]. Зареєстровані на даний час в Україні препарати валацикловіру дозволені для застосування у дітей віком від 12 років.

Симптоматичне та підтримуюче лікування показане при всіх формах вітряної віспи. До основних напрямків відноситься профілактика дегідратації, полегшення симптомів інтоксикації, свербіжу, профілактика бактеріальних ускладнень з боку шкіри та слизових оболонок. Для контролю лихоманки та полегшенню загальних симптомів рекомендується застосування парацетамолу. Аспірин не рекомендується у зв’язку з ризиком розвитку синдрому Рея (варіант гострої печінкової енцефалопатії). Існують також застереження щодо застосування нестероїдних протизапальних засобів (в тому числі ібупрофену) при вітряній віспі, зважаючи на можливий ризик бактеріальних суперіфекцій шкіри та м’яких тканин [5].

Для полегшення відчуття свербіжу шкіри традиційно застосовуються антигістамінні препарати першого покоління. Перевага надається оральному прийому цих лікарських засобів, оскільки при місцевому застосуванні можливе передозування внаслідок високої абсорбції препарату зі шкіри. Слід брати до уваги, що прийом Н1-блокаторів, як відомо, пов’язаний з ризиком потенційно небезпечних побічних реакцій, таких як порушення серцевого ритму, запаморочення, активація судомної активності, порушення координації рухів, підвищення внутрішньоочного тиску, артеріальна гіпотензія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, гемолітична анемія, спазм дихальної мускулатури тощо [6].

Враховуючи зазначене вище, в рамках протокольного лікування вибір безпечних противірусних та симптоматичних засобів для лікування дітей з вітряною віспою досить обмежений. Саме цим обумовлений інтерес клініцистів до препаратів рослинного походження, які можуть мати лікувальний ефект при вітряній віспі та мають високий профіль безпеки.

В Україні на фармацевтичному ринку представлений препарат, що містить екстракт з листя обліпихи крушиноподібної, Hippophae rhamnoides L., Еребра. Даний лікарський засіб, згідно чинної інструкції рекомендований до застосування як лікувально-профілактичний засіб при грипі (А і В) та інших гострих респіраторних вірусних інфекціях, при герпетичній інфекції, вітряній віспі та ЦМВ-інфекції. Біологічно активними компонентами препарату є галоелаготаніни (не менше 60%), хлорогенова, еохлорогенова, кумарова, аскорбінова кислоти, катехін, епікатехін, рутин, кверцетин, ізорамнетин, елеагнозид, каротиноїди, ефірні масла тощо [7].

Враховуючи зазначене вище, в клініці  дитячих інфекцій Національного медичного університету імені О.О. Богомольця проведені клінічні спостереження щодо оцінка ефективності та переносимості препарату екстракту з листя Hippophae rhamnoides (Еребра) в комплексній терапії вітряної віспи у дітей.

Мета випробування:

Оцінка ефективності та переносимості препарату Еребра в комплексній терапії вітряної віспи у дітей.

Матеріали та методи дослідження:

Дизайн дослідження: проспективне, відкрите, контрольоване. До дослідження залучались діти, які перебували на стаціонарному лікуванні в Київській міській дитячій клінічній інфекційній лікарні з діагнозом «вітряна віспа» впродовж 2017-2018 рр. Розрахунок необхідної кількості учасників дослідження не проводився. Всі діти з діагнозом вітряна віспа перевірялись на відповідність критеріям включення/виключення і при отриманні інформованої згоди батьків залучались до дослідження.

Критерії включення дитини до дослідження:

  • встановлений діагноз вітряної віспи;
  • вік від 3 до 18 років;
  • тривалість захворювання < 3 діб.

Критерії виключення дитини з дослідження:

  • важкий та/або ускладнений перебіг вітряної віспи;
  • застосування специфічної терапії (ацикловір);
  • дострокова виписка до зникнення гострих симптомів;
  • відома непереносимість будь-якого компоненту досліджуваного препарату;
  • участь у будь-якому іншому клінічному дослідженні.

Всі діти, які відповідали критеріям включення, рандомізувались у дві групи методом випадкових чисел. Пацієнти першої групи (основна група) отримували в комплексній терапії вітряної віспи препарат Еребра, пацієнтам другої групи (контрольна група) призначалась стандартна симптоматична терапія, яка включала жарознижуючі, антигістамінні засоби, місцева обробка висипань антисептичними засобами [3]. Препарат екстракту з листя Hippophae rhamnoides, таблетки сублінгвальні, призначався згідно інструкції до препарату. Тривалість лікування препаратом екстракту з листя Hippophae rhamnoides - 7-10 днів.

Оцінку ефективності лікування проводили на підставі дослідження динаміки основних клінічних симптомів захворювання: інтоксикаційні прояви (в’ялість та зниження апетиту), лихоманка, свербіж та поява нових висипань. Контроль показників здійснювали під час госпіталізації хворих та через 3, 5 та 7 днів стаціонарного лікування.

Для статистичної визначались середні показники та стандартні відхилення (М±SD), при порівнянні показників використовували непараметричні тести Kruskal-Wallis, хі-квадрат (Хі2), точний критерій Фішера. Статистично достовірною вважали різницю при р<0,05.

Результати.

Під спостереженням знаходилося 64 дитини, хворих на вітряну віспу, віком від 3 до 18 років. Серед них хлопчиків було 51,7% (33 дитини), дівчаток — 48,3  (31 дитина). Дітей віком 3–6 років —50% ( 32 дитини), 7–12 років — 37,5 % (24 дитини), 13-18 років – 12,5% (8 дітей). У всіх пацієнтів перебіг захворювання був середньої тяжкості.

Основну групу склали 34 пацієнти, які разом зі стандартною терапією додатково отримували препарат екстракту з листя Hippophae rhamnoides. Контрольну групу склали 30 пацієнтів, які отримували стандартну симптоматичну та підтримуючу терапію. За віковим складом та статтю суттєвих відмінностей між основною та контрольною групами не було (p>0,05, за критерієм Хі2).

Рисунок 1. Динаміка лихоманки в групах з різними методами терапії.

У всіх (100%) хворих з вітряною віспою при госпіталізації відзначалася лихоманка (рис. 1). На тлі терапії в основній групі лихоманка зберігалася на 3-й день від початку лікування у 94,1 % пацієнтів, в контрольній групі - у 96,7% дітей (p> 0,05, за критерієм Хі2). На  5-й день лихоманка була зафіксована у 8 (23,5%) дітей основної групи та у 15 (50,0%) дітей контрольної групи (p<0,05, за критерієм Хі2). На 7 день лихоманка не зафіксована у жодної дитини основної групи, та у 2 дітей (6,7%) групи контролю.

Порушення поведінки (в’ялість, сонливість) під час госпіталізації спостерігались у всіх пацієнтів (рис. 2). На 3-й день спостереження даний симптом відмічався у 19 (55,8%) дітей основної групи та у 26 (86,7%) хворих групи контролю (p<0,05, за критерієм Хі2). На 5-й день стаціонарного лікування порушення поведінки виявлялись у 9 (26,5%) та 12 (40,0%) пацієнтів основної та контрольної груп, відповідно (p>0,05, за критерієм Хі2). На 7-й день порушення поведінки було відсутнє у всіх пацієнтів основної групи та залишалось у 3 (10,0%) дітей групи контролю (p>0,05).

Рисунок 2. Порушення поведінки (в’ялість, сонливість) в групах з різними методами терапії.

Скарги на зниження апетиту в перший день спостереження також відмічались у всіх хворих (рис. 3). На тлі лікування в обох групах спостерігалась позитивна динаміка цього симптому. На 3-й день спостереження в основній та контрольній групах він зберігався, відповідно, у 22 (64,7%) та 24 (80,0%) дітей; на 5-й день – у 6 (17,7%) та 10 (33,3%) хворих; на 7-й день – у всіх пацієнтів скарги на зниження апетиту були відсутні. Статистичної різниці за частотою цього показника не було (p>0,05).

Рисунок 3. Порушення апетиту в групах з різними методами терапії.

Нові підсипання в день госпіталізації реєструвались у всіх хворих (рис. 4).

Рисунок 4. Нові підсипання в групах з різними методами терапії.

        

На 3-й день спостереження поява нових елементів висипу була відмічена у 32 (94,1%) дітей основної групи та 29 (96,7%) пацієнтів контрольної групи (p>0,05). На 5-й день нові елементи висипки виявлялись лише у 12 (35,3%) ​​дітей в основній групі, та більше, ніж у половини хворих (53,3%) в групі контролю (p> 0,05). На 7-й день у всіх дітей основної групи не було нових підсипань, в контрольній групі вони спостерігались у 2 (6,7)% дітей (p> 0,05).

У переважної більшості хворих висипання на шкірі супроводжувались свербіжем. Під час госпіталізації даний симптом відмічався у 32 (94,1%) пацієнтів основної групи та у 29 (96,7%) дітей контрольної групи. На тлі лікування у всіх пацієнтів спостерігалась позитивна динаміка і зменшення інтенсивності даного симптому. На 3-й день спостереження скарги на свербіж залишались у 30 (88,2%) та 27(90,0%) в основній та контрольній групах, відповідно. На 5-й день свербіж турбував у 13 (38,2%) дітей в основний групи та у 14 (46,7%) в контрольній групі. На 7-й день спостереження свербіж спостерігався лише у однієї дитини контрольної групи. Статистичної різниці за частотою даного симптому протягом терміну спостереження не було (p>0,05).

При застосуванні препарату екстракту з листя Hippophae rhamnoides в рамках даного дослідження побічні ефекти не були зареєстровані.

Обговорення.

Препарати на основі Hippophae rhamnoides застосовуються медичній практиці з давніх часів. На даний час відомо, що препарати на основі екстракту з листя Hippophae rhamnoides мають, зокрема, антимікробну та антиоксидантну активність [8], [9], [10], [11], [12].

Противірусна активність екстракту з листя Hippophae rhamnoides вивчалась, зокрема, щодо вірусів грипу. Під час дослідження in vitro на культурі клітин Torelli A et al. вивчали ефективність різних концентрацій препарату. Автори зазначають, що суттєве пригнічення росту та зменшення концентрації вірусу грипу A H1N1 спостерігалось навіть при низьких концентраціях препарату (від 2.5 μg/ml до 50 μg/ml), а високі концентрації (75 μg/ml та 100 μg/ml) повністю блокували розмноження вірусу [13]. Схожі результати були отримані і в іншому дослідженні, де автори встановили, що інгібуюча концентрація (ІС50) для різних підтипів вірусу грипу А становила 7,2-10,3 мкг/мл, а для вірусів грипу В – 2,9-4,5 мкг/мл [14]. Автори зазначають, що препарат напряму не вступає у взаємодію з вірусними частками, а інгібуюча дія, ймовірно, пов’язана з впливом активних речовин, зокрема, флавоноїдів, на ранню стадію реплікації вірусу [14]. Ще в одному дослідженні in vitro вивчалась активність препарату Hippophae rhamnoides при інфекції вірусу лихоманки Денге. Додавання препарату до культури макрофагів, інфікованих вірусом лихоманки Денге, підвищувало живучість цих клітин. При цьому, автори зазначають, даний ефект реалізувався на тлі зменшення експресії TNF-α та зростання концентрації IFN-γ [9]. Противірусний ефект препаратів Hippophae rhamnoides також був продемонстрований при герпесвірусній інфекції [15].

Відсутність специфічної взаємодії з певними патогенами у препарату Hippophae rhamnoides, ймовірно, свідчить, що його протимікробна активність має універсальний характер і в більшій мірі пов’язана з імуномодуляторним ефектом. Гарною ілюстрацією даного припущення можуть бути результати експериментальної роботи на тваринах Kwon E.-Y. et al., які вивчали вплив препаратів Hippophae rhamnoides при ожирінні. На тлі лікування автори спостерігали достовірне зниження концентрації прозапальних маркерів, зокрема TNF-α, IL-1β, IL-6, та PAI-1 [16].

Існують також дані про потенційні можливості препаратів Hippophae rhamnoides при бактеріальних інфекціях, навіть при їх важких, інвазивних формах. Під час вивчення ефекту екстракту на запальну реакцію, спричинену ліпополіцукридом, було виявлено, що препарат суттєво пригнічує індуковану NO синтетазу та зменшує продукцію NO [17]. Інші дослідники також повідомляють, що екстракт листя Hippophae rhamnoides пригнічував спричинену ліпополіцукридом продукцію NO та проінфламаторних цитокінів, таких як TNF-α та IL-6 [18]. На даний час існують підтвердження, що антиінфламаторний ефект екстракту з листя Hippophae rhamnoides реалізується через пригнічення активації нулкеарного фактору кВ (NF-κB) та протеїнкінази р38 (p38 MAPK) [19].

Результати нашого дослідження свідчать про позитивний вплив препарату Еребра (екстракт з листя Hippophae rhamnoides) на динаміку симптомів у дітей з вітряною віспою. Спостерігалось суттєве зменшення частоти лихоманки та порушень поведінки, порівняно з контрольною групою. Дані симптоми, як відомо, напряму пов’язані з активністю запальної реакції внаслідок інфекційного процесу і їх полегшення, ймовірно, пояснюється протизапальною активністю препарату.

Важливою особливістю препаратів на основі Hippophae rhamnoides є їх висока безпека. Багаторічний досвід та сучасні дослідження свідчать про практичну відсутність токсичного впливу екстракту на клітини при застосуванні терапевтичних доз [20]. В експерименті на щурах при застосуванні максимальних ефективних доз препарату (100 мг/кг протягом 30 днів та 1-2 г/кг протягом 14 днів) дослідники не спостерігали суттєвих функціональних чи лабораторних відхилень з боку життєво-важливих органів. Гострі токсичні реакції при оральному прийомі спостерігались лише при введенні дози 10 г/кг [21]. Результати клінічних спостережень у людей також свідчать про безпеку терапевтичних доз препарату, навіть при тривалому застосуванні [22]. В нашому дослідженні ми використовували форму екстракту Hippophae rhamnoides для орального прийому (сублінгвальні таблетки Еребра) в дозі 2-4 мг/кг (в перерахунку вмісту екстракту) курсами 7-10 днів. Результати нашого дослідження також підтверджують високий профіль безпеки даного лікарського засобу.

 

Висновки:

  1. Застосування екстракту з листя Hippophae rhamnoides (Еребра) в комплексній терапії у дітей з вітряною віспою прискорює нормалізацію клінічних симптомів.
  2. Препарат екстракту з листя Hippophae rhamnoides (Еребра) має високий профіль безпеки та добре переноситься.

Література.

[1] І. Незгода and Л. Левицька, "Вітряна віспа у дітей," Інфекційні хвороби, vol. 1, no. 87, pp. 61-70, 2017.

[2] R. English, "Varicella," Pediatrics in Review, vol. 24, no. 11, pp. 372-379, Nov 2003.

[3] CDC, "Chickenpox | About | Varicella | CDC," 1 Jul 2016. [Online]. Available: https://www.cdc.gov/chickenpox/about/index.html.

[4] RxList, "Valtrex (Valacyclovir Hydrochloride): Side Effects, Interactions, Warning, Dosage & Uses," RxList Inc. , 22 3 2016. [Online]. Available: https://www.rxlist.com/valtrex-drug.htm#description. [Accessed 16 04 2018].

[5] Y. Mikaeloff, K. Abbas and S. Samy, "Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and the risk of severe skin and soft tissue complications in patients with varicella or zoster disease," British journal of clinical pharmacology, vol. 65, no. 2, pp. 203-9, 2008.

[6] D. Diana S Church and M. Church, "Pharmacology of Antihistamines," World Allergy Organ J., vol. 4, no. 3, pp. 22-27, Mar 2011.

[7] К. 2017, "ЕРЕБРА® таблетки сублінгвальні | Інструкція МОЗ, ціна в аптеках, склад, показання | Довідник Компендіум," Morion, [Online]. Available: https://compendium.com.ua/dec/263453/. [Accessed 16 04 2018].

[8] J. Suomela, M. Ahotupa, B. Yang, T. Vasankari and H. Kallio, "Absorption of flavonols derived from sea buckthorn (Hippophaë rhamnoides L.) and their effect on emerging risk factors for cardiovascular disease in humans," J. Agric. Food Chem., vol. 54, p. 7364–7369, 2006.

[9] M. Jain, L. Ganju, A. Katiyal, Y. Padwad, K. Mishra, S. Chanda, D. Karan, K. Yogendra and R. Sawhney, "Effect of Hippophae rhamnoides leaf extract against Dengue virus infection in human blood-derived macrophages," Phytomedicine, vol. 15, pp. 793-799, 2008.

[10] L. Ganju, Y. Padwad, R. Singh, D. Karan, S. Chanda, M. Chopra, K. R. Bhatnagar P. and R. Sawhney, "Anti-inflammatory activity of Seabuckthorn (Hippophae rhamnoides) leaves," Int. Immunopharmacol., vol. 5, p. 1675–1684, 2005.

[11] S. Geetha, R. M. Sai, V. Singh, G. Ilavazhagan and R. Sawhney, "Anti-oxidant and immunomodulatory properties of seabuckthorn (Hippophae rhamnoides)—An in vitro study," J. Ethnopharmacol., vol. 79, p. 373–378, 2002.

[12] P. Larmo, J. Alin, E. Salminen, H. Kallio and T. R., "Effects of sea buckthorn berries on infections and inflammation: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial," European Journal of Clinical Nutrition, vol. 62, no. 9, p. 1123–1130, 2008.

[13] A. Torelli, E. Gianchecchi, S. Piccirella, A. Manenti, G. Piccini, P. E. Llorente, B. Canovi and E. Mntomoli, "Sea buckthorn bud extract displays activity against cell-cultured Influenza virus," ournal of Preventive Medicine and Hygiene, vol. 56, no. 2, p. E51–E56, Jun 2015.

[14] G. Enkhtaivan, J. K. Maria, M. Pandurangan, J. Hur, A. Leutou and D. Kim, "Extreme effects of Seabuckthorn extracts on influenza viruses and human cancer cells and correlation between flavonol glycosides and biological activities of extracts," Saudi Journal of Biological Sciences, vol. 24, no. 7, pp. 1646-1656, 2017.

[15] L. Shipulina, O. Tolkachev, L. Krepkova, V. Bortnikova and A. Shkarenkov, " Anti-viral anti-microbial and toxicological studies on Seabuckthorn, (Hippophae rhamnoides).," Singh, V. (Ed.), Seabuckthorn (Hippophae L.): A Multipurpose Wonder Plant, vol. 2, pp. 471-483.

[16] E.-Y. Kwon, J. Lee, Y. J. Kim, A. Do, J.-Y. Choi, S.-J. Cho and M.-S. … Choi, "Seabuckthorn Leaves Extract and Flavonoid Glycosides Extract from Seabuckthorn Leaves Ameliorates Adiposity, Hepatic Steatosis, Insulin Resistance, and Inflammation in Diet-Induced Obesity," Nutrients, vol. 9, no. 6, p. 569, 2017.

[17] Y. Padwad, L. Ganju, M. Jain, S. Chanda, D. Karan, B. P. Kumar and S. R. Chand, "Effect of leaf extract of Seabuckthorn on lipopolysaccharide induced inflammatory response in murine macrophages," Int Immunopharmacol., vol. 6, no. 1, pp. 46-52, 2006.

[18] H. Tanwar, S. D. Shweta, S. Singh and L. Ganju, "Anti-inflammatory activity of the functional groups present in Hippophae rhamnoides (Seabuckthorn) leaf extract," Inflammopharmacology, vol. 26, no. 1, pp. 291-301, 2018.

[19] B. Jayashankar, K. Mishra, M. Kumar, K. Udayasankar, K. Misra, L. Ganju and S. Singh, "A supercritical CO₂ extract from seabuckthorn leaves inhibits pro-inflammatory mediators via inhibition of mitogen activated protein kinase p38 and transcription factor nuclear factor-κB," Int Immunopharmacol., vol. 13, no. 4, pp. 461-7, Aug 2012.

[20] B. Jayashankar, D. Singh, H. Tanwar, K. Mishra, S. Murthy and M. J. T. R. M. K. S. S. G. L. Chanda S., "Augmentation of humoral and cellular immunity in response to Tetanus and Diphtheria toxoids by supercritical carbon dioxide extracts of Hippophae rhamnoides L. leaves," Int Immunopharmacol., vol. 44, pp. 123-136, Mar 2017.

[21] T. Wani, S. Wani, M. Ahmad, M. Ahmad, A. Gani and F. Masoodi, "Bioactive profile, health benefits and safety evaluation of sea buckthorn (Hippophae rhamnoides L.): A review," Cogent Food & Agriculture, vol. 2, no. 1, p. 1128519, 2016.

[22] G. Zakynthinos and T. Varzakas, "Hippophae rhamnoides: safety and nutrition," Curr Res Nutr Food Sci, vol. 3, no. 2, pp. 89-97, 2015.

[23] M. Agarwal, S. Chanda, M. Rao and L. Ganju, "Effect of Hippophae Rhamnoides Leaf Extract against Dengue Virus Infection in U937 Cells," Virol-mycol, vol. 5, p. 157.