fbpx

С.А. Крамарев, О.В. Выговская

Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

SOVREMENNAYA PEDIATRIYA.2016.1(73):75-81

Цель. Изучить клинические особенности острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у детей, исследовать клиническую эффективность растительного противовирусного препарата «Эребра®» при лечении и для профилактики ОРВИ у детей.

Пациенты и методы. Под наблюдением находилось 200 пациентов с ОРВИ возрастом от 1 месяца до 18 лет. Лечебная активность «Эребры» исследовалась у 60 больных со среднетяжелой формой ОРВИ в возрасте от 3-х до 18 лет. Профилактическую активность исследовали у 40 пациентов в возрасте 3-18 лет, имеющих в анамнезе указания на персистирующую форму Эпштейн-Барра вирусной инфекции и повторные эпизоды ОРВИ.

Результаты. На фоне лечения «Эреброй» установлено достоверное уменьшение продолжительности основных клинических проявлений ОРВИ: гипертермического синдрома, ринита, тонзиллита, фарингита, кашля; снижение на 26,7% риска развития вторичных бактериальных осложнений по сравнению с группой сравнения. «Эребра®», кроме общелечебной, обладает противовирусной активностью, которая проявляется в снижении частоты ОРВИ в 1,6 раза у детей, принимавших препарат с профилактической целью.

Выводы. Препарат «Эребра®» является эффективным и безопасным средством лечения и профилактики ОРВИ у детей.

Ключевые слова: острые респираторные вирусные инфекции, дети, Эребра.

Вступление

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) – это группа инфекционных заболеваний, которые вызываются вирусами, передаются воздушно-капельным путем, характеризуются симптомами инфекционного токсикоза и преимущественным поражением слизистых оболочек респираторного тракта [2].

Острые респираторные вирусные инфекции и грипп – наиболее часто встречающаяся инфекционная патология среди детей и взрослых [4]. Ежегодно, на 100 000 детского населения регистрируется до 65-70 тысяч случаев ОРВИ, что в 2,7-3,2 раза превышает значение аналогичного показателя у взрослых. При этом у детей, такие процессы преобладают не только среди инфекционных заболеваний (почти 90%), но и в структуре всей впервые зарегистрированной патологии (более 60%) [4,5,7].

По данным официальной статистики, в Украине среди детей ежегодно регистрируется 4,5-5 млн случаев гриппа и ОРВИ [2]. Грипп – самое частое инфекционное заболевание, за эпидемический сезон, им переболевает 40-70% населения. Каждые 3-4 года гриппом болеет практически все население [4].

Наибольшая заболеваемость ОРВИ наблюдается у детей второго полугодия и первых трех лет жизни, что обусловлено целым рядом причин. Среди них наиболее значимыми следует считать возрастные особенности иммунитета: потеря иммунитета, полученного от матери, второй, третий критический периоды иммуногенеза, отсутствие иммунологического опыта в отношении большинства респираторных вирусов, эпидемиологические предпосылки (увеличение контактов между детьми) [4,5,7].

На сегодня известно более 200 возбудителей ОРВИ, наиболее часто встречаются такие из них: ортомиксовирусы (вирус гриппа), парамиксовирусы (вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус), аденовирусы, пикорнавирусы (вирусы ЕСНО, Коксаки, риновирусы), реовирусы, коронавирусы [2].

Частые ОРВИ приводят к ослаблению защитных сил организма, способствуют формированию хронических очагов инфекции, вызывают аллергизацию организма, препятствуют соблюдению календаря профилактических прививок, тормозят физическое и психомоторное развитие ребенка, сопровождаются нарушениями становления иммунной системы и дифференциации иммунокомпетентных клеток [2]. Как следствие – возникает иммунный дисбаланс, что приводит к формированию различной хронической патологии со стороны дыхательной системы и ЛОР-органов [2]. Согласно концепции, предложенной Патриком Холтом (2001), многие хронические заболевания взрослых являются результатом нарушений созревания иммунной системы в детском возрасте [21].

Улучшение последствий ОРВИ у детей, снижение количества их осложнений, находится в прямой зависимости от своевременно назначенного и адекватного лечения. В связи с этим, в педиатрической практике уделяется особое внимание вопросам профилактики и лечения гриппа и ОРВИ [2,16].

При ОРВИ, как и при лечении другого инфекционного заболевания, первостепенное значение имеет этиотропная терапия, направленная на элиминацию возбудителя инфекции из организма больного. Сегодня в Украине зарегистрировано более десяти иммунохимиотерапевтических средств, которые рекомендуются для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ [2,4]. Все противовирусные препараты для лечения гриппа и ОРВИ делятся на две группы: препараты узкого и широкого спектра действия. К первой группе относятся средства адамантанового ряда (амантадин, ремантадин), ингибиторы нейраминидазы (озельтамивир, занамивир) [2,4]. В категорию препаратов широкого спектра входят: умифеновир, препараты интерферонов (ИФН), индукторы интерферонов, инозина пранобекс, фитопрепараты, гомеопатические средства [16].

В современных условиях, особенно в педиатрической практике, актуальным является использование противовирусных препаратов растительного происхождения, что связано прежде всего с их безопасностью, универсальностью противовирусного действия, отсутствием резистентности возбудителей, возможностью использования как с лечебной, так и с профилактической целью.

«Эребра®» – противовирусный препарат растительного происхождения, действующим веществом которого является гипорамин - сухой очищенный экстракт из листьев облепихи крушиновидной (Hippophaе rhamnoides L.). Биологически активными компонентами препарата являются галлоэлаготанины (не менее 60%), хлорогеновая, неохлорогенова, кумаровая, аскорбиновая кислоты, катехины, эпикатехин, рутин, кверцетин, изорамнетин, элеагнозид, каротиноиды, эфирные масла и т.д. [1,7].

Исследования лечебных свойств облепихи крушиновидной были начаты в 80-х годах ХХ века.

Листья облепихи содержат дубильные вещества (танины) (10%), флавоноидные соединения – производные изорамнетина, кемпферол и кверцетин и др. Дубильные вещества – сложносоставная группа низко- и высокомолекулярных природных полифенолов, генетически связанных между собой, обладающих вяжущим вкусом. Название «дубильные вещества» в 1796 французский исследователь Сеген дал компонентам растительных экстрактов, которые способны дубить кожу. Дубильное действие основано на их свойствах образовывать прочные соединения с белками, полисахаридами и другими биополимерами. Они составляют сложную смесь различных по строению фенольных соединений. Согласно общепринятой классификации, предложенной немецким ученым K. Freudenberg, их разделяют на две большие подгруппы: гидролизованные и конденсированные. Гидролизованные танины расщепляются под действием кислот, щелочей или фермента таназы на фенольные и нефенольные фрагменты. В зависимости от структуры фенолов, образующихся при гидролизе, гидролизованные танины разделяют на три класса: галлотанины – сложные эфиры галловой кислоты с нефенольним компонентом; элаготанины – сложные эфиры производных гексагидроксидифеновой кислоты с нефенольным компонентом; смешанные – типично гидролизованные танины содержат как галловую, так и производные гексагидроксидифеновой кислоты [8].

Т.А. Крючко и соавт. (2014) провели анализ данных систематических обзоров ресурса PabMed и показали высокую заинтересованность ученых по изучению клинических эффектов веществ, выделенных из листьев облепихи крушиновидной, всего около 20 исследований, подтверждающих большой терапевтический потенциал вкупе с противовирусной, противомикробной, противовоспалительной, протекторной, противоопухолевой, антиоксидантной, кардио-, гепато-, радиопротекторной, иммуномодулирующей активностью [7].

Противовирусной активностью экстракта из листьев облепихи крушиновидной изучали in vitro. Основная задача исследования заключалась в определении на различных экспериментальных моделях вирусных инфекций, специфического химиотерапевтического действия экстракта. Исследования были проведены в отношении различных возбудителей, в том числе и вируса гриппа А и В, аденовирусов, парамиксовирусов, респираторно-синцитиального вируса (РС-вирус), вирусов герпеса [15,17,18]. Механизм противовирусного действия фенольных соединений реализуется внутриклеточно, в его основе лежит ингибирование вирусной нейраминидазы (66% в концентрации 100 мкг/мл). Этот фермент, входящий в состав вирионов гриппа, гидролизует гликозидную связь, соединяющая кетогруппы N-ацетилнейраминовой кислоты с сахарами. Вследствие угнетения вирусной нейраминидазы нарушается сборка вириона и тем самым – репродукция вирусов [12,14].

Для установления антимикробного спектра экстракта из листьев облепихи крушиновидной использовали тест-микроорганизмы, антимикробный спектр определяли в трех повторных посевах на питательных средах. Экстракт из листьев облепихи в опытах in vitro показал бактериостатическое действие в отношении: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis, Microsporum canis, Candida albicans [14].

В исследованиях было установлено, что препарат «Эребра®» является активным индуктором интерферона (ИФН) в культуре клеток периферической крови человека. Его интерферониндуцирующее действие проявляется при использовании минимальных доз препарата (10, 20, 50 мкг/мл), при увеличении дозы до 100 мкг/мл наблюдается снижение продукции ИФН [3]. Таким образом, препарат проявляет свою активность в лечебной дозе, которая содержит 20 мг гипорамина, как в первые часы-сутки приема, так и при использовании в более позднем периоде.

По данным исследований С.А. Чукаева (2009), в серии экспериментов in vitro была установлена ​​способность фенольных соединений экстракта из листьев облепихи к комплексной регуляции процессов свободнорадикального окисления (СРО) и определены молекулярно-биохимические механизмы его антиоксидантного действия, основанные на наличии у него как прямой радикалперехыватывающей активности в отношении липидных радикалов, так и косвенных антиоксидантных свойств [11]. Указанные виды активности определяют также и способность фитоэкстракта тормозить накопления тиобарбитуровой кислоты (ТБК) в модельной системе in vitro. В сравнительном контексте – в максимальной степени выражены эффекты взаимодействия фенольных соединений фитоэкстракта с активными формами кислорода (АФК), в минимальном – способность регулировать содержание ионов двухвалентного железа и тормозить образование продуктов перекисного окисления липидов. Антиоксидантные свойства экстракта связывают с наличием в его составе полифенольного комплекса галлоелаготанинов [11,19]. Диапазон концентраций, в которых регистрируются указанные выше эффекты, соответствует диапазону экспериментально-терапевтических доз, в которых данное фармакологическое средство применяется in vivo [19,23].

Л.Д. Шипулина и соавт. (2000) показала, что экстракт из листьев облепихи крушиновидной способствует коррекции клеточного иммунитета, и повышает содержание сывороточного интерферона [13].

Безопасность и переносимость препарата сухого экстракта из листьев облепихи крушиновидной изучались в нескольких экспериментальных и клинических исследованиях [3,10]. Л.В. Крепкова и соавт. (1998) показала, что при изучении специфических видов токсичности, у препарата не выявлено аллергизирующего действия, он не оказывает мутагенного, эмбриотоксического, тератогенного действия, относится к малотоксичным веществам и не вызывает изменений в иммунном статусе [10].

В экспериментальном исследовании В.В. Бортникова (2011) изучалась как острая токсичность препарата, так и хроническая. Изучение токсичности осуществлялось посредством введения субстанции и готовых лекарственных форм препарата в терапевтических дозах. В ходе исследования установлено, что экстракт из листьев облепихи крушиновидной не проявляет аллергенных, эмбриотоксических, тератогенного, мутагенного, иммунотоксического и канцерогенного свойств [3].

У детей «Эребра®» использовалась в качестве противовирусного препарата для лечения разнообразной инфекционной патологии. Исследователями доказана противовирусная активность в отношении различных штаммов вирусов гриппа А и В, аденовирусов, парамиксовирусов, вирусов простого герпеса, цитомегаловируса, РС-вируса, возбудителя ветряной оспы [6,11,18,20]. Широкий спектр антибактериального действия препарата с активностью в отношении кишечной палочки, сальмонеллы, шигеллы, протея, энтерококков, синегнойной палочки, пневмококка, золотистого стафилококка и кандид, установлен по результатам бактериологических и клинических исследований [3,20,26,27].

В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях эффективности экстракта из листьев облепихи, установлено универсальное противовирусное действие на РНК и ДНК-содержащие вирусы с блокировкой вирусной нейраминидазы (сиалидазы), индукцию синтеза эндогенных α и β-ИФН, и иммуномодулирующее влияние [1,13,15,18].

B.Jayashankar и соавт. (2014) подтвердили способность гипорамина снижать проявления эндогенной интоксикации при инфекционной патологии, быть потенциальным терапевтическим агентом для лечения эндотоксикоза. Исследователями было установлено, что активный компонент изорамнетин подавляет липополисахарид-индуцированную эндотоксемию, ингибирует продукцию интерлейкина-6 (IL-6), фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и экспрессию CD40. Противовоспалительные свойства проявлялись в снижении экспрессии гена циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и фермента – индуцибельной оксид азота синтазы (INOS) белков [22].

В Украине клинические исследования препарата «Эребра®» проводились в 2013-2015 годах во многих клиниках [5,7,13]. Так, Т.А. Крючко и соавт. (2014) исследовали эффективность противовирусной терапии у 74 детей в возрасте от 3 до 12 лет с ОРВИ (в первые 36 часов от начала заболевания) и показали, что на фоне использования Эребры на двое суток раньше исчезал боль в горле и стабилизировалась температура тела, на 1,5 дня – признаки интоксикации.

«Эребра®» способствует нормализации показателей мукозального иммунитета у детей с ОРВИ, проявляется повышением в 2,6 раза уровня секреторного иммуноглобулина А и снижением содержания антимикробных пептидов - α-дефензинов 1-3 (HNP 1-3) в слюне. Также исследователями была установлена ​​высокая эффективность средства по снижению риска формирования вторичных бактериальных осложнений ротоглотки у детей с ОРВИ в 2,4 раза и вдвое - частоты рекуррентных респираторных вирусных инфекций в катамнезе [7].

Воспалительные заболевания респираторного тракта часто связаны с нарушением синтеза противомикробных пептидов, представителями которых является дефензины. Среди дефензины выделяют две основные группы: α- и β-дефензины. В азурофильных гранулах нейтрофилов содержатся α-дефензины (HNP 1-4) – это обогащенные цистеином катионные пептиды (небольших размеров, 15-20 аминокислот) с антибактериальными, противовирусными и иммуномодулирующими свойствами. Три основных дефензина человека (HNP 1-3) составляют примерно 99% всех антимикробных пептидов данного типа. Действие противомикробных пептидов приводит, главным образом, к повреждению структуры и нарушению функции цитоплазматической мембраны микроорганизмов, меняет трансмембранную проницаемость, которая, в свою очередь, провоцирует прогрессивную дисминерализацию клетки и приводит к гибели микроорганизма [9]. В процессе развития иммунной системы, дефензинам была отведена особая иммунорегулятивная роль: с одной стороны, дефензины обладают противовоспалительными свойствами за счет индукции секреции IL-10, с другой стороны, дефензины направляют к очагу воспаления нейтрофилы, В-клетки, макрофаги, приводя к высвобождению медиаторов воспаления, таких как IL-8, IL-6, IL-10, ИФН-g ​​и лейкотриена B4 [9]. Дефензины – это эндогенные антибиотики, играющие важную роль в активации процессов воспаления, репарации и регуляции адаптивного иммунного ответа [9]. Нарушение экспрессии дефензинов сопровождается увеличением риска инфекционных, воспалительных, аллергических и аутоиммунных заболеваний [9].

Таким образом, очень важно, что на фоне приема препарата «Эребра®» происходит восстановление показателей мукозального иммунитета и противомикробных пептидов.

С.В. Герасимов и соавт. (2014) исследовали эффективность препарата «Эребра®» у детей дошкольного и младшего школьного возраста с ОРЗ. Критериями включения были: возраст 3-12 лет, наличие, как минимум, 3 из 9 симптомов ОРЗ (цефалгия, миалгия, ринорея, заложенность носа, чихание, гиперемия зева, боль в горле, охриплость, кашель). Дети основной группы, помимо стандартной терапии, получали Эребру, дети контрольной группы - только стандартную терапию. На фоне использования Эребры, средняя продолжительность заболевания составила 5,8 дня против 10 дней в контрольной группе; на два дня раньше проходили основные симптомы ОРЗ: ринорея, заложенность носа, чихание, боль в горле [6].

Целью нашего исследования стало изучение клинических особенностей ОРВИ у детей (n=200), находившихся на стационарном лечении в Киевской городской детской клинической инфекционной больнице (КГДКИБ) – клинике кафедры детских инфекционных болезней Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца в 2014 году; исследования клинической эффективности и переносимости нового отечественного растительного противовирусного препарата «Эребра®» (производитель ООО «Геолик Фарм Маркетинг Групп») у больных ОРВИ детей с целью лечения (n = 60) и профилактики (n = 40).

 
Рисунок 1. Распределение детей с ОРВИ по возрасту


Рисунок 2. Структура осложнений ОРВИ у детей

Материал и методы исследования

Клинические особенности течения ОРВИ у детей изучались у 200 пациентов в возрасте от 1 мес. до 18 лет, находившихся на стационарном лечении в КГДКИБ в 2014 году.

Среди больных ОРВИ, которые находились под нашим наблюдением, 27% пациентов составили дети 1-3 лет, 25% – 4-6 лет, 19% – первого года жизни, 12,5% – 7-9 лет, 16 5% – 10-18 лет (рис. 1). Дети первых трех лет жизни составили 46,0% всех обследованных. Мальчиков было 52%, девочек – 48%. У 29% больных диагностирован грипп, у 10% – аденовирусная инфекция, у 9% – парагрипп и у 52% случаев, этиологию ОРВИ установить не удалось. В среднем дети были госпитализированы на 2,5 ± 0,4 суток от начала заболевания. Среди обследованных не было пациентов с ОРВИ легкой степени тяжести. У 34% диагностирована тяжелая степень заболевания, у 66% – среднетяжелая. Практически у каждого второго ребенка (41,5%) регистрировались осложнения. Среди осложнений, у 56,7% детей отмечены поражения нервной системы (энцефалопатия, фебрильные судороги), у 22,9% - патология ЛОР-органов (синусит, острый средний отит), у 6,1% - пневмония и у 14,3% - острый стенозирующий ларинготрахеобронхит (ОСЛТБ) I-II степени (рис. 2).

Основными клиническими симптомами у всех детей были лихорадка, у 55,0% среди них отмечался гипертермический синдром, интоксикационный синдром, ринит (77,5%), зернистость задней стенки глотки (85,0%), тонзиллит (100,0%), кашель (65,0%), боль в горле при глотании (52,5%), осиплость голоса (35,0%), заложенность носа (42,5%).

В исследование оценки эффективности лечения ОРВИ были включены 60 детей со среднетяжелой формой ОРВИ в возрасте от 3 до 18 лет, методом рандомизации они были распределены на две группы по 30 больных в каждой. Дети I группы получали комбинированную терапию, которая включала симптоматическую терапию (приказ МЗ Украины №354) в сочетании с применением противовирусного препарата «Эребра®». Пациенты II группы получали только симптоматическую терапию.

Препарат «Эребра®» в виде сублингвальных таблеток (1 таблетка содержит гипорамина экстракт 20 мг) назначали согласно инструкции: дети от 3 до 6 лет – по 1/2 таблетки 4 раза в день, 7-12 лет – по 1 таблетке 4 раза в день, 12 - 18 лет – по 1 таблетке 6 раз в сутки, в течение 14 дней. Все пациенты находились под наблюдением в течение всего срока пребывания в стационаре.

Результаты исследования и их обсуждение

Регресс основных симптомов заболевания достоверно быстрее происходил в группе детей, получавших Эребру. Нормализация температуры тела при исходных значениях выше 38°C, регистрировалась на 2,2 дня раньше у детей I группы, чем во II группе (p <0,05) (табл.1). Продолжительность других симптомов ОРВИ у детей, получавших Эребру, также была укороченной в сравнении с группой детей, которые получали только симптоматическую терапию (p <0,05): выделения из носа – на 2,3 дня, зернистость задней стенки глотки – на 1,5 дня, гиперемия и отек миндалин – на 2 дня, кашель – на 2,6 дня. Соответственно, дети первой группы на 2,7 суток меньше находились на стационарном лечении, что уменьшало расходы на лечение больного и риск возникновения интеркуррентных заболеваний (табл.1).

Продолжительность основных клинических проявлений ОРВИ у детей на различных схемах терапии

Симптом Продолжительность (M+SD), сутки Р<0,05
Симптоматическая терапия (n=30) Симптоматическая терапия+«Эребра®»
(n=30)
Лихорадка,
>37°С
4,8+0,9 4,0+1,1 >0,05
Лихорадка,
>38°С
5,8+0,9 3,6+0,6 <0,05
Ринит 5,5+1,8 3,2+1,6 <0,05
Фарингит 4,0+1,5 2,5+1,6 <0,05
Тонзиллит 5,5+0,5 3,5+0,5 <0,05
Кашель 6,8+1,8 4,2+1,2 <0,05
Койко-дни 10,6+2,4 7,9+1,5 <0,05

Примечание: р <0,05 - достоверность различий между показателями на различных схемах терапии (рассчитано по методике χ2).

Кроме того, у детей получавших Эребру, не регистрировались бактериальные осложнения в сравнении с больными II группы, у которых они возникали с частотой 26,7% (p <0,05). Полученные нами результаты согласуются с данными литературных источников [5-7,24,26].

 
Рисунок 3. Заболеваемость ОРВИ у детей, получающих разные схемы профилактической терапии. Группа 1 – с «Эребра®», Группа 2 – профилактика не проводилась.

Следует помнить, что если прием Эребры начинается сразу, при первых проявлениях ОРВИ, препарат достаточно принимать в течение 7 дней, но если прием препарата начат на вторые-третьи сутки от начала болезни – длительность приема увеличивается до 14 дней, при развитии осложнений и с целью профилактики у этого заболевшего ребенка следующих эпизодов ОРВИ, прием препарата продлевается до 21 дня.

Кроме того, нами проводилось исследование профилактической активности растительного противовирусного препарата «Еребра®» у 40 детей, которые в анамнезе имели частые эпизоды ОРВИ, рецидивирующую бактериальную патологию ЛОР-органов, рецидивирующую форму инфекции, вызванную вирусом простого герпеса (HSV 1/2 типа), рецидивный грибковый стоматит и имели персистирующую форму Эпштейна-Барра вирусной инфекции.

Дети были возрастом от 3 до 18 лет. Методом рандомизации, они были разделены на две группы по 20 пациентов в каждой. Исследуемые первой группы получали с целью профилактики ОРВИ Эребру в соответствии с возрастными дозировками на протяжении трех недель. Дети второй группы не получали никаких средств профилактики ОРВИ. Дальнейшее катамнестическое наблюдение за испытуемыми продолжалось шесть месяцев. На фоне приема «Еребра®», заболеваемость повторными ОРВИ снизилась в 1,6 раза (р <0,05) (рис. 3), случаями рецидивирующей бактериальной патологии ЛОР-органов – в 1,2 раза, повторные эпизоды простого герпеса – в 1,3 раза, повторные эпизоды грибкового стоматита – в 1,1 раза по сравнению с детьми, которые не получали никаких средств профилактики ОРВИ (p> 0,05).

Препарат хорошо переносился больными, побочных и нежелательных эффектов лечения ни у одного пациента не наблюдалось.

Выводы:

  1. Новый растительный противовирусный препарат «Еребра®» обладает противовирусной активностью при ОРВИ у детей.
  2. На фоне приема препарата, на 2-2,6 суток сокращается продолжительность основных симптомов ОРВИ (гипертермического синдрома, ринита, тонзиллита, кашля).
  3. Препарат обладает антибактериальной активностью – при его приеме у детей с ОРВИ, на 26,7% (1/4 случаев) реже формируются бактериальные осложнения.
  4. Препарат проявляет профилактическую эффективность при ОРВИ у детей – на фоне его приема в 1,6 раза уменьшается частота развития повторных эпизодов ОРВИ.
  5. Препарат является безопасным, в ходе проведения работы не было обнаружено побочных эффектов и осложнений.