fbpx

Т.А. Крючко, Т.В. Кушнерева, В.П. Остапенко, И.А. Коленко

Украинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава

Цель. Сравнительное исследование эффективности включения противовирусного препарата «Эребра®» в терапию острых респираторных вирусных инфекций у детей.

Пациенты и методы. Под наблюдением находилось 74 ребенка в возрасте от 3 до 12 лет, проходивших амбулаторное лечение по поводу ОРВИ. Основную группу составили 50 детей, которые в дополнение к стандартной терапии получали препарат «Эребра®». В группу сравнения вошли 24 ребенка, получавшие только общепринятую терапию. Оценивались продолжительность и выраженность основных симптомов заболеваний, состояние местного иммунитета, частота осложнений и заболеваемость в течение полугода после лечения.

Результаты. На фоне лечения Эреброй установлено достоверное уменьшение выраженности клинических симптомов респираторной инфекции, восстановление показателей мукозального иммунитета, снижение риска развития вторичных бактериальных осложнений со стороны ротоглотки и частоты рекуррентных ОРВИ в динамике.

Выводы. Препарат «Эребра®» является эффективным, и безопасным средством лечения ОРВИ у детей.

Ключевые слова: острая респираторная вирусная инфекция, дети, иммунологические показатели, Эребра.

Вступление

        Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются одной из наиболее распространенных причин посещения педиатра и госпитализации. По данным Государственной санитарно-эпидемиологической службы, в 2013 году удельный вес вирусных инфекций в структуре детской инфекционной заболеваемости в Украине составил 99,95% случаев инфекционных заболеваний детей. Смертность от классических инфекций, в частности от вызванных пневмококком, в Украине составляет около 300-350 детей ежегодно, среди них 100-120 детей до года (С. Крамарев, 2013).

Рецидивирующие респираторные инфекции требуют повышенного внимания врача к ребенку: в детском возрасте частота респираторных инфекций в 1,5-3 раза выше, чем у взрослых. Особого внимания требуют дети младшего возраста, у которых ОРВИ составляют 65% среди заболеваний вообще, ведь известно, что чаще болеют именно дети, посещающие организованные детские коллективы и, как правило, в осенне-зимний период [3,5].

Подавляющее большинство детей с острыми респираторными заболеваниями не имеют серьезной иммунологической патологии, и большинство авторов рассматривают причину рецидивов как физиологическое становление незрелой иммунной системы. Так, в возрасте 1-5 лет, частота ОРВИ может колебаться от шести до восьми эпизодов за осенне-зимний период; у более старших детей (6-12 лет) – от одного до четырех эпизодов. Впрочем, даже «допустимая» частота респираторных инфекций у ребенка, вызывает беспокойство родителей. Важно, что только у 9,5% детей раннего возраста причиной частых заболеваний респираторными инфекциями являются первичные и вторичные иммунодефициты, в 50% случаев – аллергические заболевания и у 40,5% детей, иммунологические сдвиги вообще не обнаруживаются (Л.И. Чернышева, 2010).

Высокая частота заболеваний респираторного тракта объясняется многообразием этиологических факторов (риновирусы, аденовирусы, вирусы гриппа, парагриппа, реовирусы, респираторно-синцитиальный вирус, хламидии, микоплазмы, бактериальные агенты и т.п.), а также легкостью передачи возбудителей и высокой изменчивостью вирусов [7]. Большинство вирусов относятся к РНК-содержащим (исключение составляет аденовирус, геном которого представлен ДНК).

Среди вирусов, чаще всего поражение слизистой оболочки ротоглотки вызывают риновирусы, РС-вирусы, аденовирусы, вирусы парагриппа и гриппа, причиной активации хронических очагов инфекции являются бактерии (гемолитический стрептококк, золотистый стафилококк, моракселла), а также грибы Candida. До 80% случаев фарингита у детей в возрасте до 3 лет имеют вирусной этиологию, после 5 лет особую актуальность приобретают бактериальные формы поражения [3,5].

Среди осложнений, которые часто формируются у детей, преимущественно раннего возраста, – отит, синусит, ангина. Следует отметить, что в основе бактериальной суперинфекции лежит воздействие вирусной инфекции на неспецифические механизмы защиты: нарушение мукоцилиарного транспорта и ослабление секреции эпителия дыхательных путей, снижение концентрации антимикробных пептидов в секрете, а также первичная воспалительная реакция. Все это создает благоприятные условия для адгезии патогенной микрофлоры на слизистой оболочке и предпосылки к возникновению нового инфекционного процесса бактериальной этиологии. По этой причине, важными мерами предупреждения бактериальных осложнений является поддержание естественных механизмов неспецифической защиты: обеспечение нормального мукоцилиарного транспорта, стимуляция неспецифической иммунной резистентности, подавление воспаления, а также активация синтеза антимикробных белков.

В последнее время внимание ученых все больше привлекают ​​дефензины – антимикробные пептиды, эффекторы системы врожденного иммунитета, которые относятся к первичному звену защиты от патогенов [1,4,6]. Дефензины являются многофункциональными иммунорегулирующими агентами, отыгрывают важную роль в механизмах фагоцитоза и воспаления посредством ингибирования метаболических процессов или нарушения целостности клеточной мембраны. Пептиды способны направлять к очагу воспаления макрофаги, нейтрофилы, В-лимфоциты, приводя к высвобождению медиаторов воспаления (интерлейкина 6, 8, 10, интерферонов и лейкотриен В4) [4]. Вследствие экзоцитоза, в очаге воспаления могут накапливаться значительные концентрации дефензинов. Среди механизмов действия пептидов – индукция апоптоза и угнетение синтеза фактора некроза опухолей, что имеет важное значение на заключительных этапах воспалительного процесса [1,5,8].

Пептиды локализуются в поверхностных клетках в районе проникновения патогенов, что свидетельствует о стратегическом значении этих белков для защиты организма. Бактериостатический, противовирусный и антифунгальный механизмы действия реализуются внутриклеточно и внеклеточно. Известно, что нарушение экспрессии дефензинов является причиной частых инфекционных, в т.ч. респираторных, вирусных заболеваний [4].

На сегодня идентифицировано более 2000 дефензинов из многих тканей и различных типов клеток беспозвоночных, позвоночных, растений и грибов. Так, результатами исследований многих растений установлено ​​дефензин-обусловлена ​​противомикробная и противовирусная активность у сосны, персика, растений семейства крестоцветных, винограда, облепихи и др. [4]. Важным моментом таких исследований стало установление терапевтических свойств у растений за счет источника экзогенных дефензинов, а также их способность индуцировать синтез эндогенных дефензинов [61.

Для большинства синтетических противовирусных препаратов, используемых в нашей стране, отсутствует доказательная клиническая база; важное значение, особенно для педиатрических пациентов, имеет отсутствие токсичности и хорошая переносимость. Поэтому в педиатрической практике особую актуальность приобретают лекарственные средства природного происхождения с высоким профилем эффективности и безопасности. Одним из таких препаратов является препарат «Эребра®» (ЗАО «Фармцентр ВИЛАР», UA/12485/01/01), представленный биологически активными компонентами, выделенными из листьев облепихи крушиноподобной: галоэлаготанинами (не менее 60%), хлорогеновой, неохлорогеновой, кумаровой, аскорбиновой кислотами, катехинами, эпикатехинами, рутином, кверцетином, изорамнетином, элеагнозидом, каротиноидами, эфирными маслами и т.д. [2].

Фенольные соединения проявляют ингибирующее действие в отношении широкого спектра бактерий, грибков и вирусов: гриппа, герпеса, парамиксовирусов, аденовирусов и др. Во многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях эффективности гипорамина, выявлено универсальное противовирусное действие на РНК и ДНК-содержащие вирусы с блокировкой вирусной нейраминидазы (сиалидазы) и индукция синтеза эндогенных альфа и бета-интерферонов [2,7,10].

Препарат «Эребра®» оказывает выразительный ингибирующий эффект на активность вирусной нейраминидазы (66% в концентрации 100 мкг/мл), что существенно отличает его от известных противогриппозных препаратов амантадина и ремантадина, которые не влияют на активность этого фермента [10]. Вследствие угнетения нейраминидазы нарушается сборка вибриона, что предотвращает репликацию вирусов. Интерферониндуцирующее действие препарата «Эребра®» отмечается при использовании минимальных доз препарата – 10, 20, 50 мкг/мл, при увеличении дозы до 100 мкг/мл, наблюдается снижение продукции интерферонов [2].

Проведенный анализ данных систематических обзоров ресурса PabMed свидетельствует о высокой заинтересованности ученых в изучении клинических эффектов веществ, выделенных из листьев облепихи крушиноподобной (Hippóphae rhamnoídes L.). Около 20 исследований подтверждают их значительный терапевтический потенциал в иммуномодулирующей, противовоспалительной, протекторной, противоопухолевой, антиоксидантной, кардио- и гепатопротекторной, противомикробной и противовирусной активности [14,16,18]. Исследователями доказана противовирусная активность в отношении различных штаммов вирусов гриппа A и B, аденовирусов, парамиксовирусов, вирусов простого герпеса, Varicella zoster, цитомегаловируса, респираторно-синцитиального вируса [9,10,12].

Широкий спектр антибактериального действия экстракта из листьев облепихи крушиноподобной выражается в активности против кишечной палочки, сальмонеллы, шигеллы, протея, энтерококков, синегнойной палочки, пневмококка, золотистого стафилококка, кандид, микобактерий туберкулеза. Такие данные подтверждаются результатами бактериологических и клинических исследований [2,12,19,20].

В. Jayashankar, К.Р. Mishra (2014) подтверждены свойства экстракта листьев облепихи снижать проявления эндогенной интоксикации при инфекционных заболеваниях, быть потенциальным терапевтическим агентом для лечения эндотоксикоза. Установлено, что активный компонент изорамнетин, подавляет липополисахарид индуцированную эндотоксемию, ингибирует синтез IL-6, TNF-a и экспрессию CD40. Противовоспалительные свойства характеризовались снижением экспрессии ЦОГ-2 и INOS-белков (inducible macrophage-type nitric oxide synthase) [13].

Следует также отметить, что биологически активные фенольные соединения кверцетин, кемпферол и изорамнетин, входящие в состав препарата «Эребра®», обладают свойством угнетать реакции свободнорадикального (СРО) окисления через выявленные молекулярно-биохимические механизмы антиоксидантного действия (непосредственная антирадикальная активность и непрямые антиоксидантные свойства относительно активных форм кислорода со снижением содержания свободных ионов двухвалентного железа) [9,12,19]. Указанное свойство «Эребра®» по комплексной регуляции процессов СРО, является одним из основных механизмов фармакологического действия препарата, которые обуславливают расширение его терапевтического потенциала – профилактика и коррекция свободнорадикальной патологии [11].

Привлекают внимание результаты предыдущих клинических исследований экстракта из листьев облепихи крушиноподобной (I и II фаза), проведенных в 9 медицинских центрах, с оценкой эффективности лечения у 625 стационарных больных взрослого и детского возраста (от 2-х месяцев), с подтверждением безопасности препарата, хорошей его переносимости и высокой терапевтической эффективности в отношении вирусных заболеваний, в т.ч. осложненных бактериальными инфекциями (острый тонзиллит), с сокращением сроков выздоровления больных [10].

Целью исследования стало сравнение эффективности терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей с включением противовирусного препарата «Эребра®».

Материал и методы исследования

Под наблюдением находилось 74 ребенка возрастом от 3 до 12 лет, проходивших амбулаторное лечение по поводу ОРВИ. Согласно дизайну исследования, критериям включения были возраст, наличие симптомов ОРВИ продолжительностью до 36 часов от начала заболевания и отсутствие иммунодефицитных состояний, аллергических заболеваний и сахарного диабета. Основную группу составили 50 детей, получавших этиотропную терапию противовирусным средством «Эребра®» (ЗАО Фармцентр «ВИЛАР», UA/12485/01/01) на фоне общих мероприятий по лечению респираторных вирусных инфекций (постельный режим, обильное питье, орошения полости носа солевыми растворами, применение жаропонижающих, противокашлевых средств при необходимости). Группу сравнения составили 24 ребенка аналогичного возраста, в отношении которых проводились лишь общие мероприятия по лечению ОРВИ. На момент включения в группы наблюдения, у больных доминировали явления назофарингита на фоне симптомов интоксикации (преимущественно субфебрильная температура тела, головная боль, миалгия, снижение аппетита, вялость, недомогание). У трети детей обеих групп имели место признаки ларингита/ларинготрахеита.

Препарат «Эребра®» в форме сублингвальных таблеток (1 таблетка содержит гипорамина экстракта 20 мг) назначали согласно инструкции: дети от 3 до 6 лет – по 1/2 табл. 4 раза в день, дети от 7 до 12 лет – по 1 табл. 4 раза в день, в течение 5 суток.

Характеристика детей в группах наблюдения

Таблица 1

Группа Возраст Количество Соотношение мальчики/девочки
1 (n=50) 3-6 лет n= 26 11/15
7-12 лет n= 24 9/15
2 (n=24) 3-6 лет n= 13 5/8
7-12 лет n= 11 6/5

Критериями, которые изучались, были: продолжительность и выраженность основных симптомов заболевания (признаки интоксикации, температурная реакция, заложенность носа/ринорея, боль в горле при глотании, охриплость голоса, кашель); частота бактериальных осложнений со стороны ротоглотки; состояние местного иммунитета с определением содержания секреторного иммуноглобулина (SIgA) в слюне (тест-система «Вектор Бест») и α-дефензинов 1-3 (тест-система Human HNP 1-3, Hycult® biotech, HTB, «БиоХимМак») в начале и через три недели после лечения; частота нежелательных эффектов лечения; частота рекуррентных респираторных вирусных заболеваний в последующие 6 месяцев наблюдения.

Распределение детей по возрастным группам приведено в таблице 1.

В обеих группах наблюдения, в возрастной категории «3-6 лет», почти каждый второй ребенок болел более 5 раз в течение последнего года, и почти каждый четвертый ребенок имел осложненный преморбидный фон, преимущественно в виде рецидивирующих инфекций ЛОР-органов. Динамика основных симптомов ОРВИ у детей в группах наблюдения приведена на рисунке.

Рисунок 1

 

Примечание: * - данные достоверно отличаются от группы сравнения (р <0,05).

Следует отметить, что регресс основных симптомов заболевания достоверно быстрее отмечался в группе детей, получавших Эребру. Нормализация температуры тела у детей основной группы регистрировалась в среднем на двое суток раньше, чем в группе сравнения (р <0,05). Аналогичная динамика зарегистрирована в отношении исчезновения боли в горле при глотании (раньше на 2 суток, р <0,05) и симптомов интоксикации (на 1,5 суток раньше, р <0,05). Регресс остальных симптомов ОРВИ: кашля, охриплости голоса и проявлений ринита (ринорея/заложенность носа), в основной группе больных также наблюдалось несколько раньше в сравнении с группой детей, которые получали только симптоматическую терапию, однако разница была недостоверной.

Данные о состоянии мукозального иммунитета приведены в табл. 2. Следует отметить, что для сравнения показателей использовались данные литературных источников, согласно которым уровень α-дефензинов 1-3 у здоровых детей аналогичного возраста составил 1443,5±11,5 ng/ml, соответственно уровень SIgA – 121,34±15,02 мг/л.

Таблица 2

Группа SIgA, мг/л α-дефензины 1-3 пг/мл
до лечения после лечения до лечения после лечения
1 - (n=23) 79,6±6,1 212,6±12,4 2762,9±49,5 1780,8±21,8
2 – (n=12) 73,2±4,2 98,7±5,0 2646±72,4 2093,7±54,1

Примечание: * - данные достоверно отличаются от группы сравнения (р <0,05).

Характер динамики содержания α-дефензинов 1-3 у детей до лечения, свидетельствует о повышении синтеза оных пептидов нейтрофилами, что обусловлено их стимуляцией в ответ ОРВИ. После лечения в группе детей, получавших «Эребра®», наблюдалось достоверное снижение показателя в 1,5 раза (р <0,05), что свидетельствует об уменьшении интенсивности воспалительных проявлений. А в группе сравнения отмечалась лишь тенденция к снижению показателя, который, вероятно, отражал сохраненную триггерную активность нейтрофилов в отношении продукции пептидов. Механизм регуляции активности воспалительного процесса дефензинами обусловлен блокированием высвобождения ИЛ-1 (3 LPS-активированными моноцитами и ИЛ-17 при активации синтеза ИЛ-10 и сохранении индуцированной продукции тумор-некротического фактора) [1,6].

В обеих группах детей до лечения, уровень SIgА в слюне был ниже показателя здоровых детей, что может быть связано с угнетением его синтеза в ответ на вирусную инфекцию, а также с истощением продукции из-за чрезмерно высокой потребности в условиях частых респираторных вирусных инфекций.

В динамике лечения, регистрировалось повышение содержания SIgA в секрете эпителия ротоглотки у пациентов обеих групп, причем достоверные изменения имели место в группе детей, получавших противовирусный препарат «Эребра®» (в 2,6 раза, р <0,05). Результаты наших исследований свидетельствуют об индуцирующем влиянии Эребры на продукцию SIgA, что в дальнейшем обеспечивает блокировку адгезии вирусов к эпителиальным клеткам, угнетение внутриклеточной репликации вируса и ускорение выздоровления больных, что подтверждается литературными данными [2]. Сублингвальное применение Эребры способствует всасыванию основных компонентов противовирусного средства непосредственно в сосудистое русло и наступлению быстрого терапевтического эффекта.

Значимым наблюдением была достоверно меньшая частота бактериальных осложнений со стороны ротоглотки у больных основной группы (всего 12%) в сравнении с контрольной группой детей – 29% (р <0,0.5). Принимая во внимание наличие у Эребры локального антибактериального и фунгицидного действия, можно отметить, что у детей с респираторными вирусными инфекциями, на фоне назначения препарата в 2,4 раза снижается риск бактериальной суперинфекции, что предотвращает необходимость назначения профилактических антибактериальных средств. Полученные нами результаты согласуются с данными литературных источников [2,7,10].

Следует отметить, что катамнестическое наблюдение за детьми исследуемых групп, которое проводилось в течение 6 месяцев после лечения (с марта по сентябрь 2014 года), свидетельствует о сравнительно меньшей частоте рекуррентных респираторных вирусных инфекций в группе детей, получавших Эребру (24% по сравнению с 45,8%).

Препарат хорошо переносился больными, побочных и нежелательных эффектов лечения не отмечалось ни в одном случае.

Выводы

Применение монокомпонентного противовирусного средства «Эребра®» с высоким профилем безопасности способствует быстрому устранению основных симптомов заболевания и ускоряет выздоровление больных ОРВИ детей.

Восстановление показателей мукозального иммунитета у детей с ОРВИ, проявляется повышением уровня секреторного иммуноглобулина Л в 2,6 раза и снижением содержания α-дефензинов 1-3 в слюне, что свидетельствует об иммуномодулирующем влиянии противовирусного средства «Эребра®».

В ходе исследования установлена ​​высокая эффективность применения противовирусного средства «Эребра®» по снижению (в 2,4 раза) риска формирования вторичных бактериальных осложнений со стороны ротоглотки у детей с ОРВИ и частоты (вдвое) рекуррентных респираторных вирусных инфекций в катамнезе.