fbpx

Версия в формате pdf(укр).

С.О. Крамарев, В.В. Евтушенко, В.О. Шадрин, В.О. Головач,

Т.Н. Каминская

Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца

Киевская городская детская клиническая инфекционная больница

Ветряная оспа является одной из наиболее распространенных инфекционных болезней детского возраста. Заболевание регистрируется повсеместно, пик заболеваемости приходится на детей 3-4 лет. В Украине ветряной оспой ежегодно болеют около 150 тыс. детей [1].

Ветряная оспа являет собой острое вирусное заболевание с преимущественно благоприятным течением. Тяжелые формы и неблагоприятные последствия преимущественно обусловлены развитием осложнений. Осложнения ветряной оспы могут возникать как в результате первичного действия вируса (пневмонит, энцефалит), так и вследствие вторичного бактериального инфицирования (абсцесс, флегмона, рожа, пневмония, сепсис), а также и по причине иммуноопосредованных поражений (иммунная тромбоцитопеническая пурпура, мозжечковая атаксия, синдром Гийена-Барре). В группы риска по развитию осложнений входят иммуноскомпрометированные пациенты и дети, рожденные от матерей, у которых ветряная оспа отмечалась в периоде 5 дней до родов и до 2 дня после родов [2].

Современные принципы лечения ветряной оспы включают противовирусные средства, поддерживающую и симптоматическую терапию. Для противовирусной терапии обычно применяются препараты ацикловира и валацикловира. Согласно современным рекомендациям, иммунокомпетентным детям специфическая терапия в большинстве случаев не показана. В частности, по рекомендации Американской академии педиатрии, ацикловир показан детям старше 12 лет, пациентам с хроническими заболеваниями кожи и легких, тем, кто получает длительную терапию салицилатами, принимают системные или ингаляционные стероиды [2]. Некоторые рекомендации также допускают применение ацикловира во вторичных случаях заболевания в результате бытового контакта [3]. Максимальная эффективность ацикловира достигается в случае его применения на протяжении первых 24 часов после возникновения первых элементов сыпи. У пациентов из групп риска, при отсутствии осложнений, рекомендуется пероральный прием препарата, в то же время, при тяжелых и осложненных формах ветряной оспы, показано парентеральное введение ацикловира. Препарат валацикловира одобрен Управлением продовольствия и медикаментов США (FDA) для лечения ветряной оспы у детей в возрасте от 2-х лет [4]. Зарегистрированные в настоящее время в Украине препараты валацикловира разрешены для применения у детей в возрасте от 12 лет.

Симптоматическое и поддерживающее лечение показано при всех формах ветряной оспы. Основными направлениями считается профилактика дегидратации, облегчение симптомов интоксикации, зуда, профилактика бактериальных осложнений со стороны кожи и слизистых оболочек. Для контроля лихорадки и облегчения общих симптомов, рекомендуется использование парацетамола. Аспирин не рекомендуется в связи с риском развития синдрома Рея (вариант острой печеночной энцефалопатии). Существуют также предостережения относительно применения при ветряной оспе нестероидных противовоспалительных средств (в том числе ибупрофена), учитывая возможный риск бактериальных суперинфекций кожи и мягких тканей [5].

Для облегчения зуда кожи традиционно используются антигистаминные препараты первого поколения. Предпочтение отдается пероральному приему этих лекарственных средств, поскольку вследствие высокой абсорбции из кожи, при местном применении возможна передозировка. Необходимо учитывать, что прием Н1-блокаторов, как известно, связан с риском потенциально опасных побочных реакций, таких как нарушения сердечного ритма, головокружение, провокация судорожной активности, нарушение координации движений, повышение внутриглазного давления, артериальная гипотензия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, спазм дыхательной мускулатуры и т.д. [6].

Учитывая изложенные выше данные, выбор безопасных противовирусных и симптоматических средств для оказания помощи детям с ветряной оспой, в рамках протокольного лечения весьма ограничен. Именно этим обусловлен интерес клиницистов к препаратам растительного происхождения, которые способны оказывать лечебный эффект при ветряной оспе и отличаются высоким профилем безопасности.

В Украине на фармацевтическом рынке присутствует препарат Эребра, содержащий экстракт из листьев облепихи крушиноподобной, Hippophae rhamnoides L. Данный лекарственный препарат, согласно действующей инструкции, рекомендован к применению в качестве лечебно-профилактического средства при гриппе (типов А и В) и других острых респираторных вирусных инфекциях, при герпетической инфекции, ветряной оспе и цитомегаловирусной инфекции. Биологически активными компонентами препарата являются галоэлаготанины (не менее 60%), хлорогеновая, неохлорогеновая кумаровая и аскорбиновая кислоты, катехин, эпикатехин, рутин, кверцетин, изорамнетин, елеагнозид, каротиноиды, эфирные масла и т.д. [7].

На основании указанного выше, в клинике детских инфекций Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца проведены клинические наблюдения по оценке эффективности и переносимости препарата экстракта из листьев Hippophae rhamnoides (Эребра) в комплексной терапии ветряной оспы у детей.

Цель исследования: оценка эффективности и переносимости препарата Эребра в комплексной терапии ветряной оспы у детей.

Материалы и методы

Дизайн исследования: проспективное открытое контролируемое. К исследованию привлекались дети, находившиеся на стационарном лечении в Киевской городской детской клинической инфекционной больницы с диагнозом «ветряная оспа» на протяжении 2017-2018 гг. Расчет необходимого количества участников исследования не проводился. Все дети с диагнозом «ветряная оспа» проверялись на соответствие критериям включения/выключения, привлекались к исследованию по получению информированного согласия родителей.

Критерии включения ребенка в исследование:

  • установленный диагноз ветряной оспы;
  • возраст от 3 до 18 лет;
  • продолжительность заболевания менее 3 суток.

Критерии исключения ребенка из исследования:

  • тяжелое и / или осложненное течение ветряной оспы;
  • применение специфической терапии (ацикловир);
  • досрочная выписка до исчезновения острых симптомов;
  • известная непереносимость какого-либо компонента исследуемого препарата;
  • участие в любом другом клиническом исследовании.

Все дети, которые соответствовали критериям включения, рандомизировались в две группы методом случайных чисел. Пациенты первой группы (основная) получали в комплексной терапии ветряной оспы препарат Эребра, пациентам второй группы (контрольная) назначалась стандартная симптоматическая терапия, которая включала жаропонижающие, антигистаминные препараты, местную обработку высыпаний антисептическими средствами [3]. Препарат экстракта из листьев Hippophae rhamnoides, таблетки сублингвальные, назначался согласно инструкции к препарату. Длительность лечения препаратом экстракта из листьев Hippophae rhamnoides – 7–10 дней.

Оценка эффективности лечения проводилась на основании мониторинга динамики основных клинических симптомов заболевания: интоксикационные проявления (вялость и снижение аппетита), лихорадка, зуд и появление новых высыпаний. Контроль показателей осуществлялся на момент госпитализации больных, затем через 3, 5 и 7 дней стационарного лечения.

Для статистической определялись средние показатели и стандартные отклонения (М±SD), при сравнении показателей использовали непараметрические тесты Kruskal-Wallis, хи-квадрат (χ2), точный критерий Фишера. Статистически достоверной считали разницу при р <0,05.

Результаты

Под наблюдением находились 64 ребенка, больных ветряной оспой, в возрасте от 3 до 18 лет. Мальчиков было 51,7% (33 ребенка), девочек – 48,3% (31 ребенок). Детей в возрасте 3-6 лет было 50% (32 ребенка), 7-12 лет – 37,5% (24 ребенка), 13-18 лет – 12,5% (8 детей). У всех пациентов отмечалось течение заболевания средней тяжести.

Основную группу составили 34 пациента, которые дополнительно к стандартной терапии получали препарат экстракта из листьев Hippophae rhamnoides. Контрольную группу составили 30 пациентов, получавших стандартную симптоматическую и поддерживающую терапию. По возрастному и половому соотношению, существенных различий между основной и контрольной группами не было (p>0,05 по критерию χ2).

У всех больных (100%) с ветряной оспой, при поступлении отмечалась лихорадка (рис. 1). На фоне терапии, в основной группе лихорадка сохранялась на 3-й день от начала лечения у 94,1% пациентов, в контрольной группе – у 96,7% детей (p <0,05 по критерию χ2). На 5-й день гипертермия была зафиксирована у 8 (23,5%) детей основной группы и 15 (50,0%) детей контрольной группы (p <0,05 по критерию χ2). На 7-й день у детей основной группы лихорадка не отмечалась, в контрольной группе температурили 2 ребенка (6,7%).

Рисунок 1. Динамика лихорадки в группах с отличающимися методами терапии.

Поведенческие расстройства (вялость, сонливость) при поступлении наблюдались у всех пациентов (рис. 2). На 3-й день наблюдения данный симптом отмечался у 19 (55,8%) детей основной группы и у 26 (86,7%) пациентов контрольной (p <0,05 по критерию χ2). На 5-й день стационарного лечения, нарушения поведения проявлялись у 9 (26,5%) и 12 (40,0%) пациентов основной и контрольной групп, соответственно (p <0,05 по критерию χ2). На 7-й день, расстройства поведения отсутствовали у всех пациентов основной группы и сохранялись у 3 (10,0%) детей из группы контроля (p> 0,05).

Рисунок 2. Поведенческие расстройства (вялость, сонливость) в группах с отличающимися методами терапии.

Жалобы на снижение аппетита в первый день наблюдения также отмечались у всех больных (рис. 3). На фоне лечения, в обеих группах наблюдалась положительная динамика по такому симптому. На 3-й день наблюдения, в основной и контрольной группах он сохранялся у 22 (64,7%) и 24 (80,0%) детей соответственно; на 5-й день – у 6 (17,7%) и 10 (33,3%) больных; на 7-й день, жалобы на слабый аппетит отсутствовали у всех пациентов. Статистической разницы по частоте этого показателя не было (p> 0,05).

Рисунок 3. Нарушение аппетита в группах с отличающимися методами терапии.

Новые подсыпания в день госпитализации регистрировались у всех больных (рис. 4).

Рисунок 4. Новые подсыпания в группах с отличающимися методами терапии.

На 3-й день наблюдения, появление новых элементов сыпи было отмечено у 32 (94,1%) детей основной и 29 (96,7%) пациентов контрольной группы (p> 0,05). На 5-й день новые элементы сыпи обнаруживались лишь у 12 (35,3%) детей в основной группе и более чем у половины больных (53,3%) из группы контроля (p> 0,05). На 7-й день у всех детей основной группы новых высыпаний не было, в контрольной группе они еще наблюдались у 2 (6,7%) детей (p> 0,05).

У преобладающего числа больных, сыпь на коже сопровождалась зудом. Во время госпитализации данный симптом отмечался у 32 (94,1%) пациентов основной группы и у 29 (96,7%) детей контрольной группы. На фоне лечения у всех пациентов отмечалась положительная динамика и уменьшение интенсивности данного симптома. На 3-й день наблюдения, жалобы на зуд оставались у 30 (88,2%) и 27 (90,0%) детей в основной и контрольной группах соответственно. На 5-й день зуд беспокоил 13 (38,2%) детей из основной группы и 14 (46,7%) – из контрольной. На 7-й день наблюдения зуд наблюдался лишь у одного ребенка контрольной группы. Статистической разницы по частоте данного симптома в течение срока наблюдения не было (p> 0,05).

При применении препарата экстракта из листьев Hippophae rhamnoides в рамках данного исследования побочных эффектов зарегистрировано не было.

Обсуждение

Препараты на основе Hippophae rhamnoides применяются в медицинской практике с давних времен. На сегодня известно, что препараты на основе экстракта Hippophae rhamnoides обладают, в частности, антимикробной и антиоксидантной активностью [8-12].

Противовирусная активность экстракта из листьев Hippophae rhamnoides изучалась в отношении вирусов гриппа. Во время исследования in vitro на культуре клеток, А. Torelli et al. изучалась эффективность различных концентраций препарата. Авторы отмечают, что существенное угнетение роста и снижение концентрации вируса гриппа A H1N1 наблюдалось уже при низких концентрациях (от 2,5 до 50 мкг/мл), а высокие концентрации (75-100 мкг/мл) полностью блокировали размножение вируса [13]. Похожие результаты были получены и в другом исследовании, в котором авторы установили, что ингибирующая концентрация (IC50) для различных подтипов вируса гриппа А составляла 7,2-10,3 мкг/мл, а для вирусов гриппа В - 2,9-4,5 мкг/мл [14]. Авторы отмечают, что препарат напрямую не вступает во взаимодействие с вирусными частицами, а ингибирующая действие, вероятно, связано с влиянием активных веществ, в частности флавоноидов, на раннюю стадию репликации вируса [14]. Еще в одном исследовании in vitro изучалась активность препарата Hippophae rhamnoides при инфекции вируса лихорадки Денге. Добавление препарата к культуре макрофагов, инфицированных вирусом лихорадки Денге, повышало живучесть этих клеток. При этом, отмечают авторы, данный эффект реализовался на фоне уменьшения экспрессии TNF-α и роста концентрации IFN-γ [9]. Противовирусный эффект препаратов Hippophae rhamnoides также был продемонстрирован при герпетической инфекции [15].

Отсутствие специфического взаимодействия с определенными патогенами у препарата Hippophae rhamnoides, вероятно, свидетельствует, что его противомикробная активность носит универсальный характер и в большей степени связана с иммуномодулирующим эффектом. Хорошей иллюстрацией данного предположения могут быть результаты экспериментальной работы на животных E.-Y. Kwon et al., которые изучали влияние препаратов Hippophae rhamnoides при ожирении. На фоне лечения авторы наблюдали достоверное снижение концентрации провоспалительных маркеров, в частности TNF-α, IL-1β, IL-6 и PAI-1 [16].

Существуют также данные о потенциальной эффективности препаратов Hippophae rhamnoides при бактериальных инфекциях, даже в случаях тяжелых, инвазивных форм. При изучении эффекта экстракта на воспалительную реакцию, спровоцированную липополисахаридом, было обнаружено, что препарат существенно подавляет индуцированную NO-синтетазу и уменьшает продукцию NO [17]. Другие исследователи также сообщают, что экстракт листьев Hippophae rhamnoides подавлял вызванную липополисахаридом продукцию NO и провоспалительных цитокинов, таких, как TNF-α и IL-6 [18]. В настоящее время существуют подтверждения, что антиинфламаторный (противовоспалительный) эффект экстракта из листьев Hippophae rhamnoides реализуется путем угнетения активации нуклеарного фактора каппа В и протеинкиназы р38 (p38 MAPK) [19].

Результаты нашего исследования свидетельствуют о положительном влиянии препарата Эребра (экстракт из листьев Hippophae rhamnoides) на динамику симптомов у детей с ветряной оспой. Отмечалось существенное снижение частоты лихорадки и нарушений поведения в сравнении с контрольной группой. Данные симптомы, как известно, напрямую связаны с активностью воспалительной реакции вследствие инфекционного процесса, и их облегчение, вероятно, объясняется противовоспалительной активностью препарата.

Важной особенностью препаратов на основе Hippophae rhamnoides является их высокая безопасность. Многолетний опыт и современные исследования свидетельствуют о практическом отсутствии токсического влияния экстракта на клетки в терапевтических дозах [20]. В эксперименте на крысах при применении максимальных эффективных доз (100 мг/кг в течение 30 дней и 1-2 г/кг в течение 14 дней), исследователи не обнаружили существенных функциональных или лабораторных отклонений со стороны жизненно важных органов. Острые токсические реакции при пероральном приеме наблюдались лишь при введении дозы 10 г/кг [21]. Результаты клинических наблюдений у людей также свидетельствуют о безопасности терапевтических доз препарата, даже при длительном применении [22]. В нашем исследовании, мы использовали форму экстракта Hippophae rhamnoides для приема (сублингвальные таблетки Эребра) в дозе 2-4 мг/кг (в перерасчете на содержание экстракта) курсами 7-10 дней. Результаты нашего исследования также подтверждают высокий профиль безопасности данного лекарственного средства.

Выводы

  1. Применение экстракта листьев Hippophae rhamnoides (Эребра) в комплексной терапии детей с ветряной оспой, ускоряет нормализацию клинических симптомов заболевания.
  2. Препарат экстракта листьев Hippophae rhamnoides обладает высоким профилем безопасности и хорошо переносится.

Конфликт интересов. Не заявлен.

Литература.

[1] І. Незгода and Л. Левицька, "Вітряна віспа у дітей," Інфекційні хвороби, vol. 1, no. 87, pp. 61-70, 2017.

[2] R. English, "Varicella," Pediatrics in Review, vol. 24, no. 11, pp. 372-379, Nov 2003.

[3] CDC, "Chickenpox | About | Varicella | CDC," 1 Jul 2016. [Online]. Available: https://www.cdc.gov/chickenpox/about/index.html.

[4] RxList, "Valtrex (Valacyclovir Hydrochloride): Side Effects, Interactions, Warning, Dosage & Uses," RxList Inc. , 22 3 2016. [Online]. Available: https://www.rxlist.com/valtrex-drug.htm#description. [Accessed 16 04 2018].

[5] Y. Mikaeloff, K. Abbas and S. Samy, "Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and the risk of severe skin and soft tissue complications in patients with varicella or zoster disease," British journal of clinical pharmacology, vol. 65, no. 2, pp. 203-9, 2008.

[6] D. Diana S Church and M. Church, "Pharmacology of Antihistamines," World Allergy Organ J., vol. 4, no. 3, pp. 22-27, Mar 2011.

[7] К. 2017, "ЕРЕБРА® таблетки сублінгвальні | Інструкція МОЗ, ціна в аптеках, склад, показання | Довідник Компендіум," Morion, [Online]. Available: https://compendium.com.ua/dec/263453/. [Accessed 16 04 2018].

[8] J. Suomela, M. Ahotupa, B. Yang, T. Vasankari and H. Kallio, "Absorption of flavonols derived from sea buckthorn (Hippophaë rhamnoides L.) and their effect on emerging risk factors for cardiovascular disease in humans," J. Agric. Food Chem., vol. 54, p. 7364–7369, 2006.

[9] M. Jain, L. Ganju, A. Katiyal, Y. Padwad, K. Mishra, S. Chanda, D. Karan, K. Yogendra and R. Sawhney, "Effect of Hippophae rhamnoides leaf extract against Dengue virus infection in human blood-derived macrophages," Phytomedicine, vol. 15, pp. 793-799, 2008.

[10] L. Ganju, Y. Padwad, R. Singh, D. Karan, S. Chanda, M. Chopra, K. R. Bhatnagar P. and R. Sawhney, "Anti-inflammatory activity of Seabuckthorn (Hippophae rhamnoides) leaves," Int. Immunopharmacol., vol. 5, p. 1675–1684, 2005.

[11] S. Geetha, R. M. Sai, V. Singh, G. Ilavazhagan and R. Sawhney, "Anti-oxidant and immunomodulatory properties of seabuckthorn (Hippophae rhamnoides)—An in vitro study," J. Ethnopharmacol., vol. 79, p. 373–378, 2002.

[12] P. Larmo, J. Alin, E. Salminen, H. Kallio and T. R., "Effects of sea buckthorn berries on infections and inflammation: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial," European Journal of Clinical Nutrition, vol. 62, no. 9, p. 1123–1130, 2008.

[13] A. Torelli, E. Gianchecchi, S. Piccirella, A. Manenti, G. Piccini, P. E. Llorente, B. Canovi and E. Mntomoli, "Sea buckthorn bud extract displays activity against cell-cultured Influenza virus," ournal of Preventive Medicine and Hygiene, vol. 56, no. 2, p. E51–E56, Jun 2015.

[14] G. Enkhtaivan, J. K. Maria, M. Pandurangan, J. Hur, A. Leutou and D. Kim, "Extreme effects of Seabuckthorn extracts on influenza viruses and human cancer cells and correlation between flavonol glycosides and biological activities of extracts," Saudi Journal of Biological Sciences, vol. 24, no. 7, pp. 1646-1656, 2017.

[15] L. Shipulina, O. Tolkachev, L. Krepkova, V. Bortnikova and A. Shkarenkov, " Anti-viral anti-microbial and toxicological studies on Seabuckthorn, (Hippophae rhamnoides).," Singh, V. (Ed.), Seabuckthorn (Hippophae L.): A Multipurpose Wonder Plant, vol. 2, pp. 471-483.

[16] E.-Y. Kwon, J. Lee, Y. J. Kim, A. Do, J.-Y. Choi, S.-J. Cho and M.-S. … Choi, "Seabuckthorn Leaves Extract and Flavonoid Glycosides Extract from Seabuckthorn Leaves Ameliorates Adiposity, Hepatic Steatosis, Insulin Resistance, and Inflammation in Diet-Induced Obesity," Nutrients, vol. 9, no. 6, p. 569, 2017.

[17] Y. Padwad, L. Ganju, M. Jain, S. Chanda, D. Karan, B. P. Kumar and S. R. Chand, "Effect of leaf extract of Seabuckthorn on lipopolysaccharide induced inflammatory response in murine macrophages," Int Immunopharmacol., vol. 6, no. 1, pp. 46-52, 2006.

[18] H. Tanwar, S. D. Shweta, S. Singh and L. Ganju, "Anti-inflammatory activity of the functional groups present in Hippophae rhamnoides (Seabuckthorn) leaf extract," Inflammopharmacology, vol. 26, no. 1, pp. 291-301, 2018.

[19] B. Jayashankar, K. Mishra, M. Kumar, K. Udayasankar, K. Misra, L. Ganju and S. Singh, "A supercritical CO₂ extract from seabuckthorn leaves inhibits pro-inflammatory mediators via inhibition of mitogen activated protein kinase p38 and transcription factor nuclear factor-κB," Int Immunopharmacol., vol. 13, no. 4, pp. 461-7, Aug 2012.

[20] B. Jayashankar, D. Singh, H. Tanwar, K. Mishra, S. Murthy and M. J. T. R. M. K. S. S. G. L. Chanda S., "Augmentation of humoral and cellular immunity in response to Tetanus and Diphtheria toxoids by supercritical carbon dioxide extracts of Hippophae rhamnoides L. leaves," Int Immunopharmacol., vol. 44, pp. 123-136, Mar 2017.

[21] T. Wani, S. Wani, M. Ahmad, M. Ahmad, A. Gani and F. Masoodi, "Bioactive profile, health benefits and safety evaluation of sea buckthorn (Hippophae rhamnoides L.): A review," Cogent Food & Agriculture, vol. 2, no. 1, p. 1128519, 2016.

[22] G. Zakynthinos and T. Varzakas, "Hippophae rhamnoides: safety and nutrition," Curr Res Nutr Food Sci, vol. 3, no. 2, pp. 89-97, 2015.

[23] M. Agarwal, S. Chanda, M. Rao and L. Ganju, "Effect of Hippophae Rhamnoides Leaf Extract against Dengue Virus Infection in U937 Cells," Virol-mycol, vol. 5, p. 157.