СТАТТЯ
Клінічні дослідження ефективності противірусного засобу «Гіпорамін» («Еребра») при вірусних інфекціях
С.О. Вічканова
ВНДІ лікарських і ароматичних рослин
Москва
ВИВЧЕННЯ ЛИСТЯ ОБЛІПИХИ КРУШИНОВИДНОЇ І СТВОРЕННЯ НА ЙОГО ОСНОВІ ПРОТИВІРУСНОГО ЗАСБОБУ «Гіпорамін» («Еребра»)
Огляд
С.О. Вічканова ВНДІ лікарських і ароматичних рослин, Москва
Застосуванню обліпихи крушиновидної в народній та традиційній медицині присвячена величезна кількість досліджень, монографій, оглядів, наукових статей. Однак більшість досліджень стосуються в основному плодів обліпихи [10, 14]. Обліпиха крушиновидна (Hippophae rhamnoides L.) сімейства лохових (Elaegnaceae) містить вкрай багато різних біологічно активних компонентів, в тому числі й вітамінів. Плоди обліпихи за вмістом вітамінів перевершують всі відомі плоди і ягоди рослин середньої частини Європи. Масло, котре отримують з плодів обліпихи (останніми роками – з суміші плодів та листя), містить суміш каротину і каротиноїдів, токоферолів, хлорофілових речовин та гліцеридів, олеїнову, ліпоєву, пальмітинову і стеаринову кислоти. Масло обліпихи й препарати, що його містять, застосовують як засіб з протизапальним та таким, що покращує регенерацію ефектом, в основному, зовнішньо при променевих ураженнях шкіри та слизових оболонок, кольпітах, ерозіях шийки матки, ендоцервіцитах та ін. Застосування обліпихової олії всередину застосовують в комплексному лікуванні виразкової хвороби шлунку та дванадцятипалої кишки. Масло обліпихи також входить як компонент до складу багатьох лікувальних препаратів («Олазоль», «Облекол», «Гіпозоль» та ін.) [11]. Сік плодів обліпихи в експерименті демонструє антибактеріальний, біостимулювальний (на ферменти шлунка, ріст тварин і ін.) і антитоксичний ефекти [18].
Увагу дослідників ВНДІ лікарських і ароматичних рослин, привернули листя та пагони обліпихи крушиновидної. Дослідження проводились з застосуванням запропонованої нами єдиної системи відбору вищих рослин як можливих продуцентів антимікробних, в тому числі – противірусних речовин, яка включає схему первинного скринінгу рослин і передбачає можливість подальшого ефективного цілеспрямованого пошуку носія біологічної активності в рослині незалежно від класу з'єднань з можливістю контролю хімічних досліджень біологічним методом [2].
На першому етапі дослідження листя обліпихи, котре вивчалося у вигляді водно-спиртових витяжок, приготованих за розробленою автором методикою первинного скринінгу рослин, впровадженою в НДР інституту, встановили наявність інгібувальних властивостей стосовно деяких бактерій та вірусів, що дало підставу розпочати другу фазу досліджень, направлених на хімічне виділення біологічно активних компонентів з листя даної рослини під біологічним контролем противірусної активності стосовно вірусу грипу. Комплексна робота хіміків і медиків дозволила виділити з листя обліпихи біологічно активну суму фенольних сполук, що мають інгібуючий ефект стосовно широкого спектра вірусів і бактерій: грип, герпес, ВІЛ-інфекція, грампозитивні бактерії й ін. [7, 19], названих «Гіпорамін» («Еребра»). Одночасно, в інституті розпочато НДР з вирощування обліпихи, як сировини для отримання «Гіпораміну» («Еребри») в промислових масштабах [9].
«ГІПОРАМІН» («ЕРЕБРА») – оригінальний препарат, який являє собою сухий очищений екстракт, котрий містить поліфенольний комплекс галлоеллаготанінів, біологічно активними компонентами якого є гідролізувальні таніни (гіпорамін, гіпофенін В, казаурінін, казауріктін, стріктінін, ізостріктінін), що мають спільні структурні елементи у вигляді глюкозогаллоільного і гексагідроксіфеноільного залишків [17,20]. Порівняльне вивчення віруснейтралізувальної активності компонентів гіпораміну засідчило залежність активності сполук від їх молекулярної маси: низькомолекулярні таніни стріктінін та ізостріктінін (М.м. 634) проявляли слабку активність в концентрації 1000 мкг/мл; ізомерні таніни казуарінін і казуаріктін (М.м. 936) в концентрації 1000 мкг/мл інгібували 1000 ЕІД/100 вірусу грипу А (Бангкок); гіпофенін В (М.м. 1104) і препарат гіпорамін продемонстрували найбільшу активність: навіть 10 мкг/мл придушували 1000 ЕІД/100 вірусу грипу [30].
Дослідження віруснейтралізувальної активності гіпораміну, проведені з використанням збудників грипу людини – (А/Англія/333/80 (НШ1), A/CCCP/90/77 (H1N1), А/Бангкок/1/79 (H3N2), А/Філіппіни/2/82(НЗN1), A/Сінгапур/57(H3N2), В/Сінгапур/79/) і птахів – А/чайка/Астрахань/777/89(Н13К6), в контактних дослідах in vitro з наступною індикацією на курячих ембріонах, показало, що гіпорамін пригнічує репродукцію як вірусу грипу А, так і вірусу грипу В. Порівняльне вивчення противірусної активності гіпораміну та його основних компонентів (гіпорамін, казаурінін, гіпофенін B, казауріктін, стріктінін, ізостріктінін) в дозах 1000, 100 і 10 мкг/мл показало, що всі вони чинили віруснейтралізувальний вплив на збудників грипу. При цьому гіпорамін, котрий представляє собою важко розділювальну природну суміш цих компонентів, за активністю не поступався жодному з них. Вивчення вірусінгібувальної дії гіпораміну щодо вірусу грипу штаму А/Англія/333/82 (H1N1) на моделі курячих ембріонів в дослідах in ovo показало, що гіпорамін в дозі 4 мг/ембріон повністю інгібував 10, 100 і 1000 ЕІД/100 вірусу; в дозі 2 мг/ембріон – 10 ЕІД/100 вірусу, а в дозах 1 і 0,5 мг/ембріон – знижував кількість вірусу частково. При порівняльному дослідженні гіпораміну та оксоліну встановлено, що гіпорамін в дозі 0,5 мг/ембріон при введенні до порожнини алантоісу курячих ембріонів, попередньо інфікованих вірусом грипу, інгібував розвиток 10 ЕІД/100 вірусу грипу, в той час як вірусінгібувальний ефект оксоліну в тій же дозі, відмічався лише стосовно 1 ЕІД100 вірусу. Ефективність гіпораміну на моделі експериментальної грипозної інфекції білих мишей, викликаної вірусами грипу (штами A/PR/8/34 (H0N1) і B/Сінгапур/222/79), вивчали за умов аерозольного введення препарату. Виявлено тенденцію до збільшення виживання тварин, заражених 1 ЛД50 при лікувально-профілактичних схемах застосування гіпораміну: в групах мишей, котрі отримували гіпорамін, виживаність становила від 33% до 70% в залежності від кратності введення; в контрольній групі – 25% [21-25,32]. При вивченні в дослідах in vitro комбінованого застосування гіпораміну з арбідолом (синтетичний противірусний препарат з іншим механізмом дії), встановлено підвищення противірусної активності в 1,5-2 рази, що свідчить про перспективність подальших досліджень в цьому напрямку [16].
При дослідженні інгібувальної активності гіпораміну щодо аденовірусу людини типу 2, використовували перещеплювальну лінію клітин Нер-2 і цитоморфологічний метод, ґрунтований на виявленні клітин, що містять внутрішньоядерні вірусні включення. У разі попереднього інкубування вірусу з препаратом, автори встановили, що гіпорамін у концентрації 10 мкг/мл, зменшував кількість інфікованих клітин в порівнянні з контролем на 95% [22, 24].
При дослідженні з використанням імуноферментного аналізу встановлено, що гіпорамін інгібував репродукцію респіраторно-синцитіального вірусу в культурі клітин. Його інгібувальний ефект зростав зі збільшенням концентрації (при 1 мкг/мл – 21,8%, при 10 мкг/мл – 73%). При цьому відзначено, що інгібувальні концентрації гіпораміну і віразолу практично однакові (7 мкг/мл і 5 мкг/мл, відповідно). Інгібувальний ефект гіпораміну на репродукцію респіраторно-синцитіального вірусу, як і на репродукцію вірусу грипу A/Японія/305/57, з'являється лише на ранніх стадіях [28, 31].
Під час вивчення вірусінгібувальної дії гіпораміну щодо вірусу простого герпесу 1 типу штам «Л2» в дослідах in vitro та in vivo встановлено, що гіпорамін в концентраціях 5, 2, 1 і 0,5 мкг/мл повністю інгібував репродукцію 100, 10 і 1 ТЦД100 вірусу герпесу (ХТІ = 60). У порівняльних дослідах показано, що протигерпетична дія гіпораміну перевершувала активність як вітчизняного противірусного препарату, оксоліну, так і закордонного – «Зовіракс»: в мінімальних концентраціях 1 і 0,5 мкг/мл гіпорамін повністю пригнічував 1, 10 і 100 ТЦД100 даного штаму вірусу. «Зовіракс» в цих же концентраціях, інгібував репродукцію лише 1 і 10 ТЦД100 вірусу герпесу, оксолін в дозі 10 і 50 мкг/мл – лише 50%, ВПГ-1 [19, 21-25].
При вивченні ефективності стосовно вірусу СНІДу, було встановлено, що гіпорамін («Еребра») в концентрації 30 мкг/мл інгібував вірусну продукцію в системі клітин H9 на 50% (ЕД50), в концентрації 10 і 5 мкг/мл – на 40%, відзначено інгібувальний ефект і в дозі 1 мкг/мл. Порівняльне дослідження гіпораміну з препаратами «Інозіплекс» і« Тимозин », що застосовуються за кордоном для лікування СНІДу, показало значну його перевагу: у всіх вивчених дозах (30 мкг/мл, 10 мкг/мл і 1 мкг/мл), гіпорамін чинить статистично вірогідний противірусний ефект, тоді як лише у «Інозіплекса» в одній дозі (10 мкг/мл) встановлено незначний вплив. Гіпорамін («Еребра») може становити інтерес для вивчення як лікувально-профілактичний засіб при ранніх стадіях розвитку СНІДу, та в осередках можливого інфікування [7, 22, 24].
При дослідженні інтерфероніндукувальної активності, показано, що гіпорамін в дозах 10, 20 і 50 мкг/мл сприяв синтезу високих титрів інтерферону (максимальні титри інтерферону в надосадовій рідині склали 65-80 МО/мл). Підвищення концентрації гіпораміну до 100 мкг/мл призводило до зниження продукції інтерферону до 30 МО/мл. При порівняльному дослідженні гіпораміну зі стандартними індукторами інтерферону ВХН і СЕА встановлено, що гіпорамін сприяв більш активній продукції інтерферону в порівнянні з СЕА (32 МО/мл) і поступався ВХН (256 МО/мл і вище) [22].
При вивченні впливу гіпораміну на репродукцію ПМВ птахів 1 і 2 серотипу (ПМВ -1-вірус хвороби Ньюкасла («Бор») і ПМВ-2 курка/Алма-Ата/71/84, індик/Юкейпа/56 як в культурі клітин «Vero», так і в курячому ембріоні, показано, що гіпорамін чинив вірусінгібувальну та віруснейтрализувальну дію: в концентраціях 5 і 10 мкг/мл, інфекційний титр вірусів знижувався на 4,5-4,75 lg ІД50, при 2,5 мкг/мл – на 3,75 lg ІД50 [22].
При вивченні впливу гіпораміну («Еребри») на активність вірусної нейрамінідази показано, що гіпорамін здійснює виражений інгібувальний вплив (66% в концентрації 100 мкг/мл) Встановлений факт істотно відрізняє гіпорамін від відомих протигрипозних препаратів амантадину і ремантадину, котрі не пригнічують активність цього ферменту. На підставі проведених досліджень, автори роблять припущення, що пригнічення гіпораміном вірусної нейрамінідази є одним з можливих механізмів його противірусної дії [26, 27].
При вивченні антимікробного спектру гіпораміну, показано його гальмівний вплив на ріст і розвиток ряду патогенних мікроорганізмів pofla STAPHYLOCOCCUS, STREPTOCOCCUS і ін. в концентрації 31,2-62,5 мкг/мл [19, 23-25].
При клінічному вивченні гіпораміну, проведеному за рішенням Фармакологічного державного комітету МЗ РФ, виявлена його добра переносність та ефективність. Так, перші дослідження на добровольцях показали, що препарат не мав токсичних чи побічних дій, не викликав алергічних реакцій [1]. У дорослих гіпорамін застосовували 374 стаціонарним хворим, в 5 клініках (НДІ вірусології, НДІ трансплантології й штучних органів, НДІ імунології, кафедра шкірних та венеричних захворювань і відділ по вивченню репаративних процесів ММА ім. І.М. Сєченова) із застосуванням 6 лікарських форм (таблетки сублінгвальні 0,02 г; мазь 0,5%; супозиторії ректальні та вагінальні 0,05 г; ліофілізований гіпорамін 0,02 г для приготування 0,1-0,2% водних розчинів ex tempore). Дослідження показало, що при грипі A і B та інших ГРВІ, включно з аденовірусною інфекцією, застосування гіпораміну в ранні терміни захворювання (1-2 доба), вірогідно скорочувало тривалість лихоманки та симптомів інтоксикації. Так, при клінічному дослідженні гіпораміну у 84 хворих (Інститут вірусології) з неускладненим грипом, викликаним вірусом A (H3N2), статистично вірогідний позитивний лікувальний ефект проявлявся рядом показників: зниження температури до нормальної через 24-36 годин від початку терапії у 45,1% хворих, зникнення симптомів інтоксикації у 100%, скорочення тривалості кашлю (особливо при інгаляційному введенні 0,2% розчину гіпораміну), відсутність ускладнень. При імунофлуоресцентних дослідженнях, авторами встановлено скорочення в 1,5 раза термінів виявлення грипозного антигену в мазках зі слизової оболонки носа в порівнянні з контрольною групою, в якій застосовували традиційні способи лікування.
Гіпорамін сприяв підвищенню у хворих рівня сироваткового інтерферону [12, 13]. Однією з особливостей гіпораміну є його ефективність при ангінах, котрі в т.ч. перебігають на фоні ГРВІ: гіпорамін сприяв більш ранній нормалізації температури, зникненню симптомів інтоксикації та запальних змін в мигдаликах [3,4,6].
При інфекціях, що викликаються Herpes simplex (гострий і рецидивний герпес екстрагенітальної або генітальної локалізації), Varicella zoster (оперізувальний лишай) і цитомегаловірусній інфекції, застосування гіпораміну сприяло більш швидкому засиханню везикул і утворенню кірочок, зменшенню запальної реакції, зниженню суб'єктивних відчуттів, больового синдрому, свербіння. У хворих в умовах імуносупресивної терапії, гіпорамін запобігав розвитку вірусних ускладнень. Всіма клініками відзначена висока ефективність і добра переносність гіпораміну, відсутність побічних явищ й протипоказань при його застосуванні, наявність великого асортименту лікарських форм. Проведені дослідження стали підставою для дозволення гіпораміну до застосування в медичній практиці як противірусного засобу [3,4, б, 8].
Клінічні дослідження гіпораміну в педіатрії проводили з використанням кількох лікарських форм: таблетки сублінгвальні 0,02 г, ліофілізований гіпорамін 0,02 г (для приготування 0,1% стерильного розчину ex tempore), мазь 0,5% і супозиторії для дітей 0,03 г (лікарська форма загальнорезорбтивної дії) в 5 лікувальних установах (Інститут вірусології РАМН ім. Д.І. Івановського, ЦНИКВИ МЗ РФ, кафедра шкірних та венеричних хвороб РДМУ, кафедра дитячих інфекційних хвороб РДМУ, кафедра дитячих РМАПО МЗ РФ). Ефективність та переносність гіпораміну вивчали у 251 хворого віком від 2 місяців до 14 років, серед яких було 120 хворих з ГРВІ, 37 – з вітряною віспою, 69 – з герпесвірусними дерматозами, 25 – з папіломавірусними дерматозами. Відзначено добру переносність всіх лікарських форм гіпораміну у дітей, не відзначено локальних подразнювальних, аллергізувальних та загальнотоксичних проявів. Всі клініки засвідчують високу, статистично вірогідну, ефективність гіпораміну, в тому числі при застосуванні його у вигляді монотерапії. Так, в Інституті вірусології ім. Д.І. Івановського РАМН, проведено клінічні дослідження 42 хворих дитячого віку з гострими респіраторними вірусними інфекціями (грип, парагрип, аденовірусні та РС-вірусні захворювання, а також мікст-інфекції), в тому числі таких, що перебігають з обструктивним синдромом і пневмонією. При цьому встановлено, що поєднане лікування гіпораміном у вигляді супозиторіїв і сублінгвальних таблеток із застосуванням водних розчинів ліофілізованого гіпораміну у вигляді інгаляцій і крапель в ніс, сприяє вірогідному скороченню тривалості основних клінічних проявів, таких як кашель, риніт, лихоманка, стеноз гортані, хрипи в легенях. Відзначено також більш швидке (в 3 рази) зникнення вірусного антигену з клітин циліндричного епітелію слизової оболонки носа і скорочення термінів одужання дітей в порівнянні з хворими, котрі отримували традиційне лікування (симптоматична і десенсибілізуюча терапія, та, при необхідності, антибіотики). Застосування гіпораміну у дітей з ГРВІ дозволило знизити частоту виникнення ускладнень і, у зв'язку з цим, – необхідність застосування антибіотиків. Значно скоротилися терміни перебування дітей в стаціонарі, що особливо важливо для дітей молодшого віку (5,8±0,36 доби – у випробувальній групі та 10,0±1,22 доби – в контрольній групі). На кафедрі дитячих інфекційних хвороб РДМУ отримані аналогічні результати при лікуванні 78 дітей, які страждали на поєднання ГРВІ з синдромом крупа (стеноз гортані I-II ступеня, обструктивний бронхіт). Застосування гіпораміну сприяло вірогідному скороченню тривалості основних клінічних симптомів (температурна реакція, задишка, явища стенозу, осиплість голосу) і термінів перебування пацієнтів дитячого віку в стаціонарі. У хворих, які отримували гіпорамін за схемою, що передбачає одночасне застосування гіпораміну у вигляді інгаляцій, таблеток для санації порожнини рота, крапель в ніс і супозиторіїв, призначення антибіотиків знадобилося лише в 50% випадків, в той час як в контрольній групі – в 70% випадків. Значний інтерес становлять дослідження, проведені кафедрою дитячих інфекцій РМАПО, де гіпораміном лікували 37 дітей, хворих на вітряну віспу. Порівняння даних про клінічну ефективність гіпораміну у вигляді супозиторіїв, мазей, таблеток і засобів традиційної терапії (симптоматичні, десенсибілізаційні засоби й місцева обробка розчином діамантового зеленого), свідчить про те, що при застосуванні гіпораміну спостерігається більш швидке припинення появи нових висипань і зворотний розвиток везикульозних елементів (утворення кірочок і їх відпадання), особливо в випадках призначення препарату на ранніх термінах хвороби (1-3 добу). Заслуговують на увагу дані, отримані кафедрою шкірних хвороб лікувального факультету РДМУ при лікуванні 46 дітей з герпесвірусними дерматозами, коли гіпорамін застосовували у вигляді супозиторіїв, мазей та сублінгвальних таблеток. Так, у всіх пацієнтів, які отримували гіпорамін, відзначено більш швидке, статистично вірогідне зникнення клінічних симптомів: регрес висипань, відсутність свіжих проявів, поліпшення загального стану і самопочуття, в порівнянні з контрольною групою, що одержувала традиційні препарати (таблетки та мазь бонафтона). При цьому дані серологічного дослідження також показали вірогідне зниження титрів противірусних антитіл в випробувальній групі, в той час як в контрольній групі, титр антитіл продовжував залишатися високим. Середні терміни одужання дітей при монотерапії гіпораміном (7,0 ± 0,5 добу.) вірогідно коротше, ніж у контрольній групі (10,0 ± 0,5 діб.). Не менш цікаві дані отримані стосовно 44 дітей з вірусними захворюваннями шкіри та слизових оболонок у Відділенні дитячої дерматології ЦНИКВИ МЗ РФ при вивченні гіпораміну у вигляді супозиторіїв, мазі 0,5% і сублінгвальних таблеток. Ефективність гіпораміну при деяких вірусних дерматозах, таких як бородавки, гострі кондиломи й контагіозний молюск, не відрізнялася від методів традиційної терапії (мазь теброфенова й ін.), але застосування гіпораміну в поєднанні з радикальним видаленням вірусних папульозних елементів, попереджало надалі рецидиви захворювання (профілактичний ефект). Однак, недостатня кількість хворих по кожній нозологічній формі папіломавірусних та інших вірусних дерматозів і відсутність статистично вірогідних результатів, не дозволили включити ці дані в перелік показань для застосування гіпораміну. У пацієнтів, які страждали на рецидивний герпес обличчя, монотерапія гіпораміном призводила до вірогідного скорочення термінів регресії висипань герпесу (8,50 ± 0,92 діб) в порівнянні з контрольною групою, де використовували традиційну терапію – ацикловір (9,75 ± 2,63 діб). При цьому відзначено зменшення частоти рецидивів захворювання. Всі клініки рекомендували препарат гіпорамін для використання в педіатрії як противірусний засіб в стаціонарних і в амбулаторних умовах при різних гострих і хронічних захворюваннях вірусної етіології, таких як: гострі респіраторні вірусні інфекції (грип, парагрип, аденовірусні й PC-вірусні захворювання, а також мікст-інфекції), котрі в тому числі протікають з обструктивним синдромом і пневмонією; захворювання, викликані Herpes simplex (гострі та рецидивні форми простого герпесу); захворювання, викликані Varicella zoster (вітряна віспа). Водночас клініцисти відзначили в якості сприятливого фактору, наявність великого асортименту лікарських форм гіпораміну і зручність їх застосування [4, 5].
Гіпорамін дозволений для застосування у дорослих і дітей, в тому числі раннього віку, як лікувально-профілактичний засіб при грипі (A і B), парагрипі, респіраторно-синцитіальній, аденовірусній та інших гострих респіраторних вірусних інфекціях; ангінах, що перебігають на фоні гострих респіраторних вірусних захворювань і супроводжуються ринітами; при гострих і рецидивних формах простого герпесу екстрагенітальної та генітальної локалізації, цитомегаловірусній інфекції, оперізувальному лишаї, вітряній віспі та інших інфекціях, викликаних чутливими до препарату вірусами.
Таким чином, дослідження гіпораміну, нового сучасного противірусного препарату в клінічних умовах, виявило ряд особливостей, що відрізняють його від інших засобів противірусної дії. Різноманітність його клінічної ефективності можна пояснити, з одного боку, широким спектром противірусної активності стосовно цілого ряду РНК і ДНК-вірусів. Та з іншого боку, наявністю у препарату не лише противірусних, але й антимікробних властивостей відносно ряду патогенних мікроорганізмів. Крім того, щодо гіпораміну встановлено наявність інтерфероніндукувальної дії. Таке незвичайне поєднання фармакологічних властивостей, в тому числі – впливу на різні види патогенних збудників, і сприятливої дії на макроорганізм з відсутністю будь-яких побічних (токсичних) ефектів, зумовлює широкий діапазон його терапевтичної ефективності в клінічній практиці й можливість застосування як у дорослих хворих, включаючи вагітних жінок, так і в педіатрії, в тому числі у пацієнтів раннього дитячого віку. Різноманітність нозологічних форм захворювань, при яких доведена ефективність гіпораміу, підкреслює його особливе місце серед інших противірусних засобів [8].
КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ГІПОРАМІНУ
при вірусних інфекціях
Гіпорамін являє собою сухий очищений екстракт, що отримують з листя обліпихи крушиновидної (Hippophae rhamnoides L.) сімейства лохових (Elaeagnaceae), основними активними речовинами якого є такі, що гідролізуються, таніни (гідролізуємі).
Лікарський засіб «Гіпорамін» («Еребра») у вигляді під'язикових (сублінгвальних) таблеток 20 мг було зареєстровано в РФ і дозволено для медичного застосування як противірусний засіб в 1998 році, реєстраційне посвідчення № 98/305/10.
«Гіпорамін» («Еребра») – оригінальний препарат, який являє собою сухий очищений екстракт, що містить поліфенольний комплекс галлоеллаготанінів, біологічно активними компонентами якого є гідролізуємі таніни, котрі мають однакові структурні елементи у вигляді глюкозогаллоільного і гексагідроксіфеноільного залишків. Гіпораміну властивий широкий спектр противірусної дії (віруси грипу A і B, аденовіруси, параміксовіруси, Herpes simplex, Varicella zoster, цитомегаловіруси, респіраторно-синцитіальний вірус, ВІЛ та ін.). В основі механізму дії гіпораміну лежить інгібувальний ефект на вірусну нейрамінідазу. Гіпорамін індукує продукцію інтерферону в клітинах крові в дослідах in vitro і підвищує вміст інтерферону в крові хворих. Гіпорамін також чинить інгібувальний вплив щодо грампозитивних та грамнегативних бактерій, туберкульозних мікобактерій, кандид, деяких міцелярних грибів.
Клінічні дослідження гіпораміну проводилися на 625 стаціонарних хворих дорослого і дитячого (від 2 місяців) віку з різними вірусними захворюваннями в 9 клініках: НДІ вірусології РАМН ім. Д.І. Івановського, НДІ трансплантології та штучних органів МЗ РФ, НДІ імунології МЗ РФ, ЦНИКВИ МЗ РФ, на Кафедрах шкірних і венеричних захворювань ММА ім. І. М. Сєченова і РДМУ, на Кафедрах дитячих інфекцій РДМУ і РМАПО, у Відділі з вивчення репаративних процесів ММА ім. І. М. Сєченова.
У клінічному дослідженні використовували 6 лікарських форм гіпораміну: під'язикові таблетки 0,02 г, ліофілізований гіпорамін (стерильний) по 0,02 г (для приготування водних 0,1-0,2% розчинів, застосовуваних у вигляді інгаляцій і крапель в ніс), 0,5% мазь (для нанесення на осередки ураження на шкірі та слизових оболонках), супозиторії ректальні й вагінальні з гіпораміном 0,05 г (для дорослих) і супозиторії, що містять гіпорамін 0,03 г (для дітей), котрі застосовуються як лікарська форма гіпораміну загальнорезорбтивної дії.
У дорослих, гіпорамін пройшов 2 фази клінічних випробувань переносності та ефективності. Першу фазу клінічних досліджень гіпораміну було проведено в НДІ вірусології ім. Д.І. Івановського РАМН та у Відділі з вивчення репаративних процесів шкіри ММА ім. І. М. Сєченова на 48 дорослих пацієнтах, показано гарну переносність та достатню ефективність препарату у всіх п'яти лікарських формах, що підтверджується об'єктивними клініко-лабораторними показниками.
Друга фаза розширених клінічних випробувань гіпораміну у 326 дорослих пацієнтів підтвердила дані I фази про добру переносність гіпораміну і показала широкий діапазон його противірусної активності. Так, в інституті вірусології було встановлено високу ефективність гіпораміну при спостереженні 149 хворих, серед яких 84 хворих лікувались з неускладненим грипом і 65 пацієнтів з іншими ГРВІ, ускладненими бактеріальною інфекцією – ангіною. Гіпорамін в разі раннього його застосування при грипі та інших ГРВІ (1-2 день хвороби), вірогідно скорочував тривалість лихоманки та симптомів інтоксикації. Особливістю гіпораміну є його ефективність при ангінах, в тому числі таких, що перебігають на фоні ГРВІ: препарат сприяє більш ранній нормалізації температури, зникненню симптомів інтоксикації й запальних змін в мигдалинах. Крім того, за даними Інституту вірусології, гіпорамін сприяв корекції клітинного імунітету і підвищував вміст сироваткового інтерферону.
Також клінічні випробування проводили на 112 хворих кардіохірургічного і нефрологічного профілю. З них, 75 пацієнтам, в тому числі 24 хворим, що відносяться до груп ризику, гіпорамін застосовували з метою профілактики післяопераційних ускладнень. З лікувальною метою гіпорамін призначали 25 пацієнтам, серед яких було 20 хворих з простим герпесом та 5 хворих – з оперізувальним лишаєм. Встановлено, що гіпорамін не лише демонструє стійкий лікувальний противірусний ефект при ускладненнях герпесвірусної етіології та ГРВІ, а й чинить профілактичну дію щодо попередження післяопераційних вірусних ускладнень у хворих, особливо – в умовах постійно здійснюваної імунодепресивної терапії – у жодного хворого з 75 не було ускладнень вірусної етіології (в контролі – 25% випадків).
У трьох лікувальних установах: в НДІ імунології, у Відділі репаративних процесів шкіри ММА ім. І. М. Сєченова і на Кафедрі шкірних і венеричних хвороб ММА ім. І. М. Сєченова, клінічні дослідження були проведені із залученням 65 хворих з вірусними ураженнями шкіри та слизових оболонок, в тому числі: герпес простий гострий і рецидивний екстрагенітальної та генітальної локалізації, оперізувальний лишай, цитомегаловірусна інфекція. Застосування гіпораміну сприяло більш швидкому засиханню везикул і утворенню кірочок, зменшенню запальної реакції, зниженню негативних суб'єктивних відчуттів, болю, свербіння.
Установи, які проводили клінічні дослідження у дорослих, відзначали гарну переносність гіпораміну, відсутність будь-яких побічних явищ при застосуванні всіх п'яти досліджуваних лікарських форм і рекомендували гіпорамін для використання в медичній практиці як противірусний засіб.
На підставі позитивного досвіду вивчення гіпораміну у дорослих, який показав його гарну переносність і ефективність, Фармакологічним Державним Комітетом МЗ РФ в 1996 році було дозволено клінічні випробування гіпораміну, як противірусного засобу, у дітей.
В педіатрії, гіпорамін вивчали в 4 лікарських формах: супозиторії для дітей 0,03 г, таблетки під'язикові по 0,02 г, мазь 0,5%, ліофілізований порошок по 0,02 г для приготування 0,1% водного розчину. У клінічних дослідженнях брали участь 5 лікувальних установ.
Гіпорамін вивчали як лікувально-профілактичний противірусний засіб при різних гострих і хронічних захворюваннях вірусної етіології, таких як гострі респіраторні вірусні інфекції, в тому числі з обструктивним синдромом, захворювання, викликані Herpes simplex (гострі й рецидивні форми простого герпесу) або Varicella zoster (вітряна віспа, оперізувальний лишай), а також інші вірусні дерматози (папіломавірусні, контагіозний молюск, плоскі й звичайні бородавки).
Ефективність і переносність гіпораміну досліджені у 251 хворого віком від 2 місяців до 14 років, при цьому пацієнти з ГРВІ склали 120 хворих, з вітряною віспою – 37 хворих, з вірусом герпесу (герпесвірусні дерматози, оперізувальний лишай та ін.) – 69 хворих, папіломавірусна інфекція та інші вірусні дерматози – 25 хворих.
Всіма клінічними установами відзначена добра переносність гіпораміну в запропонованих лікарських формах у хворих дитячого віку: в жодному випадку не виявлено місцевоподразнювальних або загальнотоксичних проявів, в тому числі алергізувального характеру. Водночас з відсутністю токсичних проявів, всі клініки відзначають високу, статистично вірогідну ефективність гіпораміну, в тому числі застосованого у вигляді монотерапії.
Так, в Інституті вірусології ім. Д.І. Івановського РАМН, проведено клінічні дослідження щодо 42 хворих дитячого віку з гострими респіраторними вірусними інфекціями (грип, парагрип, аденовірусні і РС-вірусні захворювання, а також мікст-інфекції), в тому числі що перебігають з обструктивним синдромом і пневмонією.
При цьому встановлено, що лікування гіпораміном у вигляді супозиторіїв по 0,03 г для дітей в поєднанні з прийомом сублінгвальних таблеток гіпораміну по 0,02 г, інгаляціями та краплями в ніс 0,1% водного розчину, сприяє вірогідному скороченню тривалості основних клінічних проявів, таких як кашель, риніт, лихоманка, стеноз гортані, хрипи в легенях. Відзначено також більш швидке (більш ніж в 3 рази) зникнення вірусного антигену з клітин циліндричного епітелію слизової оболонки носа і пришвидшення термінів одужання дітей в порівнянні з хворими, котрі отримували традиційне лікування (симптоматична і десенсибілізаційна терапія та, при необхідності, антибіотики). Застосування гіпораміну у дітей з ГРВІ дозволило знизити частоту виникнення ускладнень і, завдяки цьому – необхідності застосування антибіотиків. Значно скоротилися терміни перебування дітей в стаціонарі, що є особливо важливим для дітей молодшого віку (5,8 ± 0,36 доби - у випробувальній групі та 10,0 ± 1,22 доби – в контрольній групі).
На Кафедрі дитячих інфекційних хвороб РДМУ отримані аналогічні результати при лікуванні 78 дітей, які страждають на ГРВІ з синдромом крупа (стеноз I-II ступеня, обструктивний бронхіт). Застосування гіпораміну призводило до вірогідного скорочення тривалості основних клінічних симптомів (температурна реакція, задишка, явища стенозу, осиплість голосу) і термінів перебування пацієнтів дитячого віку в стаціонарі. У хворих, які отримували гіпорамін за схемою, що передбачає одночасне застосування гіпораміну у вигляді інгаляцій, таблеток для санації порожнини рота, крапель в ніс і супозиторіїв, потреба в призначенні антибіотиків виникла лише в 50% випадків, в той час як в контрольній групі, цей показник склав 70% випадків.
Великий інтерес викликають дослідження, проведені кафедрою дитячих інфекцій РМАПО, де гіпораміном лікували 37 дітей, хворих на вітряну віспу. Зіставлення даних щодо клінічної ефективності гіпораміну у вигляді супозиторіїв, мазі, таблеток, та засобів традиційної терапії (симптоматичні, десенсибілізаційні препарати й місцева обробка розчином діамантового зеленого) свідчить про те, що при застосуванні гіпораміну спостерігається більш швидке припинення появи нових висипань і регресія везикульозних елементів (утворення кірочок та їх відпадання), особливо у випадках призначення препарату в ранні терміни хвороби (1-3 добу).
Заслуговують на увагу дані, отримані кафедрою шкірних хвороб лікувального факультету РДМУ під час лікування 46 дітей з герпесвірусними ураженнями шкіри, стосовно котрих гіпорамін застосовували у вигляді супозиторіїв, мазі та сублінгвальних таблеток. Так, у всіх пацієнтів, які отримували гіпорамін, відзначено більш швидке, статистично вірогідне зникнення клінічних симптомів: регресія висипань, відсутність свіжих проявів, поліпшення загального стану і самопочуття, в порівнянні з контрольною групою, пацієнти котрої отримували самі традиційні препарати (таблетки та мазь бонафтона). Дані серологічного дослідження також показали вірогідне зниження противірусних титрів антитіл в досліджуваній групі, в той час як в контрольній групі титр антитіл продовжував залишатися високим. Середні терміни одужання дітей при монотерапії гіпораміном (7,0±0,5 діб) вірогідно коротші, ніж у контрольній групі (10,0±0,5 діб).
Не менш цікаві показники отримані стосовно 44 дітей з вірусними захворюваннями шкіри та слизових оболонок у Відділенні дитячої дерматології наукового центру дерматовенерології та косметології МЗ РФ при вивченні гіпораміну у вигляді супозиторіїв для дітей, мазі 0,5% та сублінгвальних таблеток. При вірусних дерматозах, таких як бородавки, гострі кондиломи й контагіозний молюск, використання гіпорамін не мало вираженої ефективності та не виявило відмінності від традиційної терапії. Водночас, застосування гіпораміну в поєднанні з радикальним видаленням вірусних проліферативних елементів, попереджало надалі появу рецидивів захворювання (профілактичний ефект), що становить певний інтерес для подальших досліджень. Недостатня кількість хворих по кожній нозологічній формі папіломавірусних та інших вірусних дерматозів і відсутність статистично вірогідних результатів, не дозволили включити ці дані до переліку показань для застосування гіпорамін. У пацієнтів, які страждають рецидивним герпесом особи, монотерапія гіпораміном призводила до вірогідного скорочення термінів регресії висипань герпесу (8,50±0,92 діб) в порівнянні з контрольною групою, де використовували традиційну терапію – ацикловір та ін. (9,75±2,63 діб). При цьому відзначено зменшення частоти рецидивів захворювання.
Підсумовуючи отримані результати клінічних досліджень гіпораміну у 251 пацієнта дитячого віку в різних формах: супозиторії для дітей по 0,03 г, таблетки сублінгвальні по 0,02 г, мазь 0,5% та 0,1% водний розчин, необхідно відзначити, що всі клініки, де проводилися випробовування препарату, прийшли до спільного висновку про високу ефективність і добру переносність гіпораміну у дітей.
Гіпорамин дозволений для застосування у дорослих й дітей (віком від 3-х років та старших) як лікувально-профілактичний засіб при грипі (A й B), парагрипі, респіраторно-синцитіальній, аденовірусній та інших гострих респіраторних вірусних інфекціях; ангінах, що протікають на тлі гострих респіраторних вірусних захворювань і супроводжуються ринітами; при гострих і рецидивних формах простого герпесу екстрагенітальної та/або генітальної локалізації, цитомегаловірусній інфекції, оперізувальному лишаї, вітряній віспі та інших інфекціях, викликаних чутливими до препарату вірусами.
Таким чином, дослідження гіпораміну, нового противірусного препарату в клінічних умовах, виявило ряд особливостей, що відрізняють його від інших препаратів противірусної дії. Різноманітність його клінічної ефективності можна пояснити, з одного боку – широким спектром противірусної активності в відношенні ряду РНК і ДНК-вірусів. З іншого боку – наявністю у препарату не лише противірусних, але й антимікробних властивостей стосовно цілого ряду патогенних мікроорганізмів. Крім цього, для гіпораміну встановлено наявність іннтерфероніндукувального ефекту. Таке незвичайне поєднання різного роду властивостей, в тому числі хіміотерапевтичної активності, ефекту стосовно різних видів збудників інфекційних захворювань і сприятливого впливу на макроорганізм з відсутністю будь-яких побічних (токсичних) впливів на організм хворого, забезпечує широкий діапазон його терапевтичної ефективності в клініці та можливість застосування як у дорослих хворих, включаючи вагітних жінок, так і у дітей, включно й пацієнтів з 3-х річного віку. Різноманітність клінічних показань, стосовно яких доведена ефективність гіпораміну, підкреслює його особливе місце серед інших противірусних засобів.
СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ТА ДОЗИ
Лікування. Гіпорамін® («Еребра®») таблетки під'язикові по 1 таблетці (20 мг) тримають в роті до їх повного розсмоктування. Дорослим і дітям, старшим за 12 років, призначають по 1 таблетці (20 мг) 4-6 разів на добу, дітям 6-12 років – по 1 таблетці (20 мг) 3-4 рази на добу, дітям 3-6 років - по ½ таблетки (10 мг) 2-4 рази на добу.
Тривалість застосування: від 3-х діб до 3-х тижнів залежно від нозологічної форми захворювання. При грипі – не менш, ніж 3 доби; при парагрипі, РС-вірусних, аденовірусних інфекціях, ангінах, що протікають на тлі гострих респіраторних вірусних захворювань (у складі комплексної терапії), та інших ГРВІ – не менш, ніж 5 діб.
При вітряній віспі, оперізувальному лишаї, герпесвірусній та ЦМВ-інфекції, тривалість застосування залежить від тяжкості процесу і становить при легких формах захворювання 3-10 днів. При важких і рецидивних формах захворювання, мінімальний курс лікування – 2-3 тижні. Доцільними є повторні курси лікування.
Для профілактики в період спалаху грипу, Гіпорамін® таблетки під'язикові приймають відповідно до вікових дозувань від 3 діб до 3 тижнів.
Як профілактичний засіб для запобігання розвитку вірусних ускладнень (герпесвірусних захворювань і ЦМВ-інфекції) в умовах іммуносупресивної терапії у післяопераційних хворих, в групах ризику, Гіпорамін® у вигляді таблеток під'язичних (20 мг) застосовують 3 рази на день протягом 5-7 діб.
ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ ГІПОРАМІНУ ПРИ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЯХ
Проведені НДР призвели до створення «Гіпораміну» («Еребра») – оригінального препарату, що становить собою сухий очищений екстракт на основі поліфенольного комплексу галлоеллаготанінів, біологічно активними компонентами якого є гідролізуемі таніни, що мають спільні структурні елементи у вигляді глюкозогаллоільного і гексагідроксіфеноільного залишків (7-10). Гіпораміну властивий широкий спектр противірусної дії (віруси грипу A і B, аденовіруси, параміксовіруси, Herpes simplex, Varicella zoster, цитомегаловіруси, респіраторно-синцитіальний вірус, ВІЛ та ін.). В основі механізму дії гіпораміну лежить інгібувальний ефект на вірусну нейрамінідазу. Гіпорамін індукує продукцію інтерферону клітинами крові в дослідах in vitro і підвищує вміст інтерферону в крові хворих. Гіпорамін також чинить інгібувальний ефект стосовно грампозитивних і грамнегативних бактерій, туберкульозних мікобактерій, кандид та ін. (1, 4, 11-18).
Клінічні дослідження гіпораміну проводили на 625 стаціонарних хворих дорослого і дитячого (від 2 місяців) віку з різними вірусними захворюваннями в 9 закордонних клініках.
У клінічному дослідженні використовували 6 лікарських форм гіпораміну: сублінгвальні таблетки по 0,02 г (для санації порожнини рота), ліофілізований гіпорамін (стерильний) по 0,02 г (для приготування водних 0,1-0,2% розчинів, застосовуваних у вигляді інгаляцій і крапель в ніс), 0,5% мазь (для нанесення на осередки ураження шкіри й слизових оболонок), супозиторії ректальні та вагінальні з гіпораміном 0,05 г (для дорослих) і супозиторії, що містять гіпорамін 0,03 г (для дітей), котрі використовуються як лікарська форма гіпораміну загальнорезорбтивної дії.
У дорослих, гіпорамін пройшов 2 фази клінічних випробувань переносності та ефективності. Перша фаза клінічних досліджень гіпораміну була проведена в НДІ вірусології ім. Д.І. Івановського РАМН та у Відділі з вивчення репаративних процесів в шкірі ММА ім. І. М. Сєченова на 48 дорослих пацієнтах і показала хорошу переносність та достатню ефективність препарату у всіх лікарських формах, що було підтверджено об'єктивними клініко-лабораторними показниками.
Друга фаза розширених клінічних випробувань гіпораміну у 326 дорослих пацієнтів, підтвердила дані I фази про добру переносність гіпораміну й показала широкий діапазон його противірусної активності. Так, в інституті вірусології МЗ РФ була встановлена висока ефективність гіпораміну при спостереженні 149 хворих, серед яких було 84 хворих з неускладненим грипом і 65 пацієнтів з іншими ГРВІ, ускладненими бактеріальною інфекцією – ангіною. Гіпорамін в разі раннього його застосуванні при грипі та інших ГРВІ (1-2 день хвороби) вірогідно скорочував тривалість лихоманки й симптомів інтоксикації. Особливістю гіпораміну стала його ефективність при ангінах, в тому числі таких, що перебігають на тлі ГРВІ: препарат сприяє більш ранній нормалізації температури, зникненню симптомів інтоксикації та запальних змін в мигдаликах. Крім того, за даними Інституту вірусології, гіпорамін сприяв корекції клітинного імунітету й підвищував вміст сироваткового інтерферону.
Клінічні випробування проводили на 112 хворих кардіохірургічного та нефрологічного профілю. З них 75 пацієнтам, в тому числі 24 хворим, що відносяться до груп ризику, гіпорамін застосовували з метою профілактики післяопераційних ускладнень. З лікувальною метою, гіпорамін призначали 25 пацієнтам, серед яких були 20 хворих з простим герпесом та 5 хворих на оперізувальний лишай. Було встановлено, що гіпорамін не лише демонструє стійкий лікувальний противірусний ефект при ускладненнях герпесвірусної етіології та ГРВЗ, але й чинить профілактичну дію стосовно попередження післяопераційних вірусних ускладнень у хворих, особливо в умовах постійно отримуваної імуносупресивної терапії. У жодного з 75 хворих не відзначено ускладнень вірусної етіології (у контрольній групі – 25% випадків).
У трьох лікувальних установах шкірного та імунологічного профілю, до клінічних досліджень було залучено 65 хворих з вірусними ураженнями шкіри та слизових оболонок, в тому числі з герпесом простим гострим і рецидивним екстрагенітальної та генітальної локалізації, оперізувальним лишаєм, цитомегаловірусною інфекцією. Застосування гіпораміну сприяло більш швидкому засиханню везикул і утворенню кірочок, зменшенню запальної реакції, зниженню інтенсивності суб'єктивних відчуттів, больового синдрому, свербіння. Клініцисти вважають, що гіпорамін близький за дією до хелепіна та алпізаріна, дещо поступається ацикловіру, і помітно перевершує бонафтон.
Установи, які проводили клінічне вивчення у дорослих, відзначали гарну переносність гіпораміну, відсутність будь-яких побічних явищ при застосуванні всіх вивчених лікарських форм і рекомендували гіпорамін для застосування в медичній практиці як противірусний засіб.
На підставі позитивного досвіду вивчення гіпораміну у дорослих, який довів його гарну переносність і ефективність, Фармакологічним Державним Комітетом МЗ РФ в 1996 році були дозволені клінічні випробування гіпораміну в якості противірусного засобу у дітей.
Гіпорамін в педіатрії вивчали у 4 лікарських формах: супозиторії для дітей з 0,03 г, таблетки сублінгвальні по 0,02 г, мазь 0,5%, ліофілізований порошок по 0,02 г для приготування 0,1% водного розчину. У клінічних дослідженнях брало участь 5 лікувальних установ.
Відповідно до програми клінічних випробувань, до завдання дослідження входило визначення переносності гіпораміну в представлених лікарських формах у хворих дитячого віку; визначення терапевтичної ефективності гіпораміну при інфекційних захворюваннях у дітей різної етіології, викликаних як окремо вірусами, так і вірусно-бактеріальними асоціаціями; визначення оптимальних добових і курсових доз і схеми застосування гіпораміну в представлених для вивчення лікарських формах у пацієнтів дитячого віку; розробка рекомендацій стосовно застосування гіпораміну при лікуванні кожної нозології для включення в інструкцію з його застосування в медичній педіатричній практиці.
Гіпорамін вивчали як лікувально-профілактичний противірусний засіб при різних гострих і хронічних захворюваннях вірусної етіології, таких як гострі респіраторні вірусні інфекції, в тому числі з обструктивним синдромом, захворювання, викликані Herpes simplex (гострі й рецидивні форми простого герпесу) або Varicella zoster (вітряна віспа, оперізувальний лишай), а також інші вірусні дерматози (папіломавіруси, контагіозний молюск, плоскі й звичайні бородавки).
Ефективність і переносність гіпораміну досліджені у 251 хворого віком від 2 місяців до 14 років, при цьому хворі з ГРВІ склали 120 хворих, з вітряною віспою – 37 хворих, з вірусом герпесу (герпесвірусні дерматози, оперізувальний лишай та ін.) – 69 хворих, папіломавірусними та іншими вірусними дерматозами – 25 хворих.
Всіма клінічними установами відзначено добру переносність гіпораміну в запропонованих лікарських формах у хворих дитячого віку: в жодному випадку не виявлено місцевоподразнювальних або загальнотоксичних проявів, в тому числі алергізувального характеру. Водночас з відсутністю токсичних проявів, всі клініки відзначають високу, статистично вірогідну ефективність гіпорамін, в тому числі застосовуваного у вигляді монотерапії (табл. 1 і 2).
Так, в Інституті вірусології ім. Д.І. Івановського РАМН проведено клінічні дослідження на 42 хворих дитячого віку з гострими респіраторними вірусними інфекціями (грип, парагрип, аденовірусні та PC-вірусні захворювання, а також мікст-інфекції), в тому числі такі, що перебігають з обструктивним синдромом і пневмонією. При цьому встановлено, що лікування гіпораміном у вигляді супозиторіїв по 0,03 г для дітей в поєднанні з прийомом сублінгвальних таблеток гіпораміну по 0,02 г, інгаляціями та краплями в ніс 0,1% водного розчину, сприяє вірогідному зменшенню тривалості основних клінічних проявів, таких як кашель, риніт, лихоманка, стеноз гортані, хрипи в легенях. Відзначено також більш швидке (більш ніж в 3 рази) зникнення вірусного антигену з клітин циліндричного епітелію слизової оболонки носа і скорочення термінів одужання дітей в порівнянні з тими хворими, котрі отримували саме традиційне лікування (симптоматична і десенсибілізаційна терапія і, при необхідності, антибіотики). Застосування гіпораміну у дітей з ГРВІ дозволило знизити частоту виникнення ускладнень і, завдяки цьому – необхідність застосування антибіотиків. Значно скоротилися терміни перебування дітей в стаціонарі, що особливо важливо для дітей молодшого віку (5,8±0,36 доби - у випробувальні й групі та 10,0±1,22 діб – в контрольній групі). Результати дослідження вірогідні.
ТОКСИКОЛОГІЧНА ОЦІНКА ПРОТИВІРУСНОГО ПРЕПАРАТУ ГІПОРАМІН
Крепкова Л.В., Бортнікова В.В., Шкаренков А.А., Кузнєцов Ю.Б.,
Боровкова М.В., ВНДІ лікарських і ароматичних рослин, Москва
Фахівцями ВНДІ лікарських і ароматичних рослин створено противірусний препарат гіпорамін, рекомендований для лікування грипу A і B, парагрипу, респіраторно-синцитіальної, аденовірусної та інших респіраторно-вірусних інфекцій у дорослих і дітей.
Гіпорамін являє собою сухий очищений екстракт, котрий отримують з листя обліпихи крушиновидної (Hippophae rhamnoides L.) сімейства лохових (Elaeagnaceae), основними активними речовинами якого є гідролізуємі таніни: гіпорамін, стріктінін, ізостріктінін, казуарінін, гіпофенін Д і речовина не танінової природи - квебрахіт.
Експериментальне токсикологічне дослідження гіпораміну проводилося шляхом одноразового і тривалого застосування чистої субстанції та готових лікарських форм препарату, різним видам лабораторних тварин.
Одноразове внутрішньоочеревинне введення водних розчинів субстанції гіпораміну різним видам лабораторних тварин виявило велику чутливість щурят та мишей до дії препарату в порівнянні з морськими свинками та щурами, при цьому середньосмертельні дози відповідно дорівнюють: 103-106 мг/кг (крисята, миші) і 128-170 мг/кг (морські свинки, щури).
При внутрішньошлунковому введенні препарату мишам, щурам і щурятами 3-тижневого віку, параметри ЛД50 зростають більш, ніж в 50 разів і становлять 7751-9900 мг/кг, що може свідчити про його інактивацію в шлунку.
Таким чином, при одноразовому введенні різним видам лабораторних тварин, гіпорамін можна віднести до IV класу токсичності – малотоксичних речовин за класифікацією, прийнятою ВООЗ.
Тривале, протягом 3 місяців, введення субстанції гіпораміну у шлунок щурам в дозах 10, 100 і 500 мг/кг (відповідно 5, 50 і 250-кратні добові терапевтичні дози, рекомендовані для людини), показало хорошу переносність препарату тваринами й відсутність шкідливої дії на функціональний стан печінки, нирок, серцево-судинної та центральної нервової систем.
У зв'язку з тим, що було розроблено різні лікарські форми гіпораміну – таблетки сублінгвальні та вкриті кишковорозчинною оболонкою по 0,02 г, 0,5% мазь для місцевого застосування, вагінальні й ректальні супозиторії по 0,05 г (для дорослих) і 0,03 г (для дітей) токсикологічні дослідження проведені окремо для кожної лікарської форми.
Загальнотоксична дія сублінгвальних таблеток гіпораміну по 0,02 г досліджувалась на собаках обох статей шляхом введення в шлунок в дозі 15 мг/кг (7-кратна добова терапевтична доза для людини) на протязі 3 місяців. Проведені дослідження показали, що гіпорамін в даній лікарській формі добре переносився тваринами.
Собаки протягом усього хронічного експерименту були активними, мали охайний зовнішній вигляд і гарний апетит. Аналіз гематологічних (кількість еритроцитів, тромбоцитів, лейкоцитів, рівень гемоглобіну, гемограми) і біохімічних показників (загальний білок, загальний холестерин, а також активність ферментів сироватки крові (аланін- та аспартаттрансаміназа, лужна фосфатаза, фруктозо-1,6-дифосфат альдолаза і кетозо-1-монофосфат альдолаза) і бромсульфалеінова проба) не виявили токсичної дії препарату на кров, функцію серця, печінки та нирок. Патогістологічні дослідження внутрішніх органів собак підтвердили результати клінічних спостережень.
М'яка лікарська форма гіпораміну для місцевого застосування – 1% мазь, випробовувалась на собаках шляхом нанесення на вистрижену ділянку шкіри спини в дозі 3 мг/кг (по основній активній речовині) протягом 3 місяців. За результатами проведених досліджень засвідчено відсутність загальнорезорбтивної та місцевоподразнювальної дії досліджуваної лікарської форми гіпораміну.
Оцінка безпеки вагінальних супозиторіїв з гіпораміном – по 0,05 г, досліджена на кроликах-самках породи Шиншила в режимі щоденного введення препарату інтравагінальним способом на протязі 3 місяців в дозі 20 мг/кг, що перевищувало в 15 разів добову терапевтичну дозу. Дані дослідження показали відсутність шкідливої дії супозиторіїв на внутрішні органи та місцевоподразнювального впливу на слизову піхви кроликів.
У зв'язку з тим, що гіпорамін рекомендується для застосування в педіатрії, дитячі лікарські форми препарату вивчені на тваринах в періодах раннього їх розвитку.
Субстанцію гіпораміну вводили в шлунок щурятам 3-тижневого віку протягом 2 місяців в дозах 10 і 100 мг/кг (відповідно 4 і 40-кратна терапевтична доза для дитини 3 років). Введення препарату не впливало на основні інтегральні показники у тварин: поведінка, апетит, зовнішній вигляд, маса тіла. На 4-му тижні досліду відзначено збільшення кількості лейкоцитів і зниження рівня гемоглобіну у щурят, які отримували препарат в максимальній досліджуваній дозі. Зазначені показники нормалізувалися до кінця хронічного експерименту (8-й тиждень досліду). Тривале введення гіпораміну не викликало небажаних змін функціонального стану внутрішніх органів та систем організму щурят, що підтверджено результатами патогістологічного дослідження.
Токсикологічні дослідження дитячої лікарської форми гіпораміну у вигляді ректальних супозиторіїв по 0,03 г, були проведені на кроленятах породи Шиншила з масою тіла 1,0-1,2 кг. Супозиторії вводили тваринам per rectum щодня в дозі 20 мг/кг на протязі 2 місяців. Проведені дослідження показали хорошу переносність та відсутність місцевоподразнювальної дії препарату на слизову прямої кишки кроленят.
Оцінка безпеки м'якої лікарської форми гіпораміна - 0,1% мазі на вазеліновій основі, була проведена на кроленятах 1,0-1,3 кг у вигляді щоденних нашкірних аплікацій в кількості 1 г на тварину, протягом 6 тижнів. Результати досліджень не виявили загальнорезорбитивної дії досліджуваної лікарської форми з боку шкіри кроленят. 0,1% мазь гіпораміну не демонструвала подразнювального впливу.
При вивченні специфічних видів токсичності, у препарату за результатами тестів загальної та шкірної анафілаксії, а також по реакції непрямої дегрануляції огрядних клітин, не виявлено алергізувальних чи безпосередньо алергічних властивостей.
При повторному підшкірному введенні 0,1 - 10% водних розчинів гіпораміну щурам, препарат чинить подразнювальну дію, розпочинаючи з 1% концентрації.
При введенні гіпораміну в шлунок вагітним щурам в дозах 10, 100 і 500 мг/кг з 6 по 16 і з 1 по 19 дні вагітності, у препарату не встановлено ембріотоксичних і тератогенних властивостей.
Препарат не впливає на гуморальну і клітинну ланки імунітету.
За тестами Еймса, та результатами обліку хромосомних аберацій в клітинах кісткового мозку мишей та домінантних алелей в зародкових клітинах мишей, у гіпораміну не виявлено мутагенних властивостей. У препарату не встановлено канцерогенної дії.
Таким чином, результати доклінічного вивчення безпеки противірусного препарату гіпорамін свідчать про низьку токсичність і відсутність у нього небажаних віддалених ефектів.
зв'яжися з нами
контакти
Не є лікарськім засобом. Перед вживання рекомендується проконсультуватися з лікарем. Виробник: ПрАТ «Технолог» Україна, 20300 Черкаська обл., м. Умань, вул. Стара прорізна,8
Ексклюзивний дистриб’ютор: ТОВ «Геолік Фарм Маркетинг Груп» Україна, 02094, м. Київ, вул. Магнітогорська, б.1
